乙型病毒性肝炎是一种世界流行性传染病,全球乙型肝炎病毒(HBV)感染者有3.6亿,我国为1.2亿,慢性乙型肝炎患者有3000万。在我国,80%的肝硬化及肝癌与HBV感染相关,每年约30万人死于HBV相关疾病。

    慢性乙型肝炎为进展性疾病,预后不好。5年内约有12%~20%的感染者进展为肝硬化,其中20%~23%的肝硬化患者会进一步发展为失代偿性肝硬化,6%~15%进展为肝细胞癌。

    慢性乙型肝炎是一种难治性疾病

慢性乙型肝炎抗病毒治疗困难的主要原因:①目前抗HBV药物只能抑制病毒复制,很难消除HBV;②由于HBVcccDNA半衰期较长,目前所有抗病毒药都不能将其清除;③慢性乙型肝炎患者存在不同程度的免疫耐受,很难免疫清除HBV;④病毒容易发生耐药变异,产生耐药性;⑤HBV DNA可与宿主细胞染色体DNA整合。

       HBV与肝脏病变的发生、发展及进展为肝硬化和肝细胞癌有密切关系。

    通过对26项前瞻性研究的荟萃分析显示,血清HBV DNA水平与肝组织病变严重程度及活动性呈正相关。经抗病毒治疗后,随着HBV DNA水平下降,组织学病变活动度(HAI)积分也下降,病毒载量可以衡量组织病变的严重程度。

    随访队列研究发现,随着HBV DNA水平的升高,肝硬化发生率也随之增高。所以,肝硬化的发生与HBV DNA水平密切相关。

    台湾进行的一项队列研究,对3700余例HBsAg阳性患者进行了为期13年的随访观察显示,HBV DNA>105 拷贝/ml时,肝癌的累积发病率较HBV DNA<105 拷贝/ml时明显增高(P<0.01)。

    持久抑制HBV复制,可改善肝脏病变,减少和预防肝硬化和肝细胞癌的发生。因此,长期、有效的抗HBV治疗是慢性乙肝治疗的关键。

    慢性乙肝的治疗目标

1. 持久抑制HBV,最后清除病毒;

2. 改善肝脏病变,阻止病变的进展及复发;

3. 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生;

4. 改善患者生活质量,提高生存率。

    慢性乙型肝炎

    抗HBV治疗的进展

1.聚乙二醇干扰素α-2a(peg-IFN α-2a)治疗HBeAg阳性和阴性慢性乙肝的Ⅲ期临床试验

    国外研究者将HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙肝患者分别随机分为peg-IFN α-2a+安慰剂治疗组、peg-IFN α-2a+拉米夫定(LAM)治疗组和单用LAM治疗组,疗程48周,停药后随访24周。在HBeAg阳性慢性乙肝患者中,peg-IFN α-2a+ 安慰剂组与peg-IFNα-2a+LAM组在HBV DNA抑制率(<105 log 拷贝/ml)、HBeAg血清转换率和ALT复常率上均优于单用LAM组,但peg-IFN α-2a+安慰剂组与peg-IFN α-2a联合LAM组的疗效并无差异。

    HBeAg阴性慢性乙肝病人在HBV DNA抑制率和ALT复常率上也得到同样的结果。

2. 核苷类似物抗HBV的进展

(1) 阿德福韦(ADV)治疗慢性乙肝的疗效

    ADV对HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎病人的疗效:双盲、安慰剂对照的Ⅲ期多中心临床试验显示,用ADV治疗HBeAg阳性及HBeAg阴性的慢性乙肝患者48、96和144周后,血清HBV DNA转阴(<1000 拷贝/ml为阴性)率、HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率及ALT复常率等指标均证实,ADV治疗HBeAg阳性和阴性的慢性乙肝患者均有明显疗效,疗程延长疗效亦随之增高。

    ADV对LAM耐药的慢性乙型肝炎的疗效:LAM耐药的慢性乙型肝炎患者分别接受ADV、ADV联合LAM、LAM治疗48周后,3组HBV DNA水平及ALT复常率均显示,ADV组及ADV联合LAM组的疗效均优于单用LAM组(P<0.01)(图1、2)。

(2) 恩替卡韦(ETV)对HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎的疗效

    对HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者进行的双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究显示,除HBeAg血清转换率外,HBV转阴率、HBV DNA较基线值下降水平、ALT复常率和组织学病变改善率等指标,ETV治疗组均明显优于LAM组。

   抗HBV的治疗策略

1. 长期、有效地抗HBV治疗,最大限度地抑制HBV复制,使HBVcccDNA库耗竭;

2. 打破免疫耐受,增强特异性免疫功能,免疫清除HBVcccDNA。目前正在研制治疗性疫苗。