肿瘤的内分泌治疗可以追溯到19世纪末，1896年Beaton报告2例晚期乳腺癌患者切除卵巢后症状缓解，1941年Huggins和Hodges通过切除睾丸对前列腺癌的治疗取得良好效果。目前，内分泌治疗法已经成为肿瘤治疗的重要手段。除妇科肿瘤如卵巢癌可用黄体酮治疗外，乳腺癌、前列腺癌等也常用内分泌药物治疗。

　　最近几十年业，肿瘤内分泌治疗的研究十分活跃，主要表现在以下几点：①激素治疗机理的深入研究，已经使内分泌治疗的实行得以准确地选择有效病例；②新的激素药物及内分泌治疗新方法的引入，使内分泌治疗的毒性大大减少；③内分泌及细胞毒药物的联合应用明显地改善了反应率及生存期。

　　在内分泌治疗的若干进展中，主要的进展是激素受体的发现，它揭示了激素通过受体发挥作用而产生生物学效应的原理，为内分泌治疗奠定了理论基础。内分泌治疗具有给药方便，不良反应少，疗效持久等优点。特别是按时完成10年来，国内已开展雌激素受体（ER）及孕激素受体（PR）测定，用以选择合适的治疗对象，进一步提高疗效，对于前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等，内分泌治疗常作为首选的治疗手段。

　　（一）激素作用的原理

　　目前的内分泌治疗中除甲状腺激素对甲状腺癌的控制以外，都涉及到了类固醇类激素（甾体激素）浓度或活性的改变。类固醇类激素，包括雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺皮质激素等，这些激素都有共同的基本结构--甾核。类固醇激素呈脂溶性，易穿过细胞膜进入细胞内。其受体在细胞液与进入靶细胞的激素结合后，其构象发生改变，有些发生聚合，有些因此而去除原来存在于受体上的小分子抑制物，从而形成活性复合物，然后转入细胞核内调节核酸代谢，主要激活DNA转录过程，诱导产生新的蛋白质和酶，最终发挥各种生物学效应。目前，这种由Jensen等提出的类固醇激素作用机理的"三步学说"已被广泛接受。也有学者根据实验结果认为受体仅存在于细胞核中，从而提出了类固醇激素作用原理?quot;一步学说"。因此，关于激素在细胞内的真正作用机理，目前尚有争论，有待于进一步阐明。

　　（二） 激素与激素受体

　　1、雌激素与雌激素受体

　　雌激素主要由卵巢分泌，肾上腺皮质亦产生少量激素。正常情况下，雌激素促使乳腺发育。众多资料表明，雌激素与乳腺癌发生有关。Lacassagne在动物实验中证实，雌激素能诱发小鼠乳腺癌，但如预先摘除其垂体，则乳腺癌不会发生。对用甲基胆蒽诱发的大鼠乳腺癌。若摘除其卵巢、肾上腺及垂体，癌肿可以缩小甚至消退，给予雌激素亦不致对敌引起恶化，但是，如保留垂体，给予雌激素，癌肿则会再度复现和发展。对乳腺癌病人，切除其卵巢和肾上腺，消除雌激素的来源，乳腺癌可望好转，但如给予生理剂量的雌激素，癌肿则会重新恶化。所有这些资料表明，雌激素具有致乳腺癌作用，而且其作用必须通过垂体才能实现。

　　2、孕激素与孕激素受体

　　孕激素由卵巢分泌，也可由肾上腺皮质分泌的孕烯醇酮转化而成。孕激素主要作用于子宫内膜和子宫肌，在雌激素的配合下促进乳腺的发育。与雄激素一样是一种促进同化代谢的激素。对水盐代谢的影响较为复杂，具有拮抗醛固酮的作用。孕激素具有拮抗雌激素的功能，在乳腺癌的发病率上被认为具有保护作用。孕激素尚能使转化增生的子宫内膜为成熟的分泌期子宫内膜，被孕激素周期性作用的子宫内膜很少发生癌。孕激素受体（PR）是雌二醇作用的最终产物，雌二醇与受体的复合物移入细胞核全，通过基因转录导致PR存在。在乳腺癌患者中，同时检测ER和PR，可以更准确地估计内分泌治疗的效果。ER阳性者，内分泌治疗的有效率为50%～60%，而ER和PR均阳性者有效率可达77%以上；ER和PR均阳性时的内分泌治疗的有效率比两者均阴性者高出10倍，ER和PR两者皆阳性者，所患的肿瘤多见于分化较好的病理类型，而受体阴性的肿瘤50%是分化差的。

　　3、雄激素与雄激素受体

　　雄激素主要是睾丸合成分泌的，肾上腺和卵巢也有少量睾丸酮的分泌。雄激素通过血液循环到达靶器官，主要作用是刺激雄性性器官的发育并维持其机能，刺激雄性副性征的出现并维持其处于正常状态，此外，对于中枢神经系统、代谢也有明显的作用，主要促进蛋白质的合成。
雄激素通过与雄激素受体（AR）的高度特异的结合发挥效应。AR在人体组织中的分布很广泛，除了前列腺、精囊等生殖器官外，在中枢神经系统、骨骼肌以及其他器官中也存在。在人类肿瘤中，前列腺癌、肝癌、大肠癌、软组织肿瘤及甲状腺癌中都有AR。最近几年由于分了融合技术的发展，已经能制备抗AR的单克隆抗体，使AR在肿瘤临床中的应用越来越受到人们的注意。多数学者认为，对AR含量高的前列腺癌用内分泌治疗，其缓解率要比AR含量低的高，生存期也长，Ekman报道21例前腺癌AR阳性者，经雌激素治疗后，18例（85%）获得了缓解，而7例阴性者只有2例有效，近来，AR与肝癌、乳癌的关系亦受到重视，Nagasue等在45例肝癌手术标本中，检测出31例AR（+），14例AR（-），且肝癌组织中AR含量是正常人肝组织中AR含量的2～4倍，因此有人认为肝癌是激素依赖性肿瘤。Robert等在一组乳腺癌患者中检测AR，绝经前AR阳性率为534%，绝经后为456%，其中以绝经后病人的AR（+）组的预后要比AR（-）组为好。

　　4、糖皮质激素及其受体

　　由肾上腺皮质分泌的糖皮质激素，不但对治疗急性白血病、慢性淋巴细胞白血病有效，可以有效控制病情，而且是多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、乳腺癌联合化疗中的基本成分。糖皮质激素是通过糖皮质激素受体发挥作用的。

　　（三）激素与肿瘤的关系

　　某些肿瘤在癌变过程中部分或全部保留了激素受体，其生长和分裂受激素环境的影响，内分泌治疗有效，这类肿瘤称为激素依赖性肿瘤；而另一类肿瘤则缺乏激素受体，其生长和分裂不受激素环境的影响，内分泌治疗常无效，称为非激素依赖性肿瘤。就雌激素、孕激素与肿瘤关系而言，ER与PR的存在与否判定该肿瘤对雌激素、孕激素依赖性的关键，而不能仅靠组织的来源为依据。换言之，起源于雌激素、孕激素靶组织的肿瘤缺乏ER及PR，就缺少激素依赖性，相反非雌激素器官的肿瘤中含有ER及PR，这说明该肿瘤有激素依赖性，抗雌激素治疗则会抑制它的发展。

　　（四）内分泌疗法的一般规律

　　根据肿瘤的激素受体学说，对肿瘤进行内分泌治疗前，应行激素受体的测定（ER、PR或AR）。对于ER、PR阳性的肿瘤患者，应行抗雌激素治疗；对于AR阳性的肿瘤患者，应行抗雄激素治疗。

　　1、 抗雌激素治疗

　　（1）科内分泌治疗：主要是卵巢切除术；垂体瘤切除术疗效与肾上腺切创造术相似，但使用不普遍。

　　（2）内科内分泌治疗；包括雄激素治疗、抗雌激素治疗、抗雌激素治疗以及糖皮质激素治疗等。

　　2、抗雄激素治疗

　　（1）外科内分泌治疗：睾丸切除术常用；垂体切除及肾上腺切除手术因有创伤、效果差，现在已经被淘汰。

　　（2）内科内分泌治疗：包括雌激素治疗、抗雄激素治疗及糖皮质激素等的应用。

　　（五）内分泌治疗的临床应用

　　1、 乳腺癌的内分泌治疗

　　乳腺癌具有不同程度的激素依赖性，其中对雌激素的依赖性最大，如果废除其依赖激素，或者给予激素抑制剂，可抑制肿瘤生长，取得治疗效果。乳腺癌内分泌治疗主要抑制癌细胞的增殖或对复发乳腺癌引起缓解作用，其中有很多因素影响其疗效，如癌组织ER和PR的状况、肿瘤组织学分类、有无转移、患者年龄及绝经状况等，其中以ER最为重要。乳腺癌可测得的ER阳性率大约为60%，经ER检测选择病例，可使乳腺癌内分泌治疗的有效率提高到50%～70%，而ER（-）患者的有效率只有10%左右。因此，临床上ER测定能指导选择病例从而提高疗效。

　　乳腺癌的内分泌治疗，有外科内分泌疗法（即消除性内分泌疗法）、内科激素疗法（即外加内分泌疗法）和化学内分泌疗法。外科内分泌疗法，包括卵巢摘除术、脑垂体摘除术和肾上腺切除术。以手术或放疗去除卵巢，可降低或阻断女性激素对肿瘤的作用，使肿瘤退缩，对ER阳性者有效率可达50%～60%。肾上腺、脑垂体瘤切除术目前已很少使用，主要对以往卵巢要除有效者和ER（阳性）病例有效，其有效率平均为32%。

　　内科激素疗法主要使用的内分泌药物有如下几种：①抗雌激素类：如三苯氧胺（TAM），它能与癌细胞的ER结合，抑制癌细胞增殖，对转移性乳腺癌疗效较好。有资料表明，TAM对乳腺癌软组织转移的有效率为35%，骨转移者25%，内脏转移者29%，但对肝转移者无效。②孕激素类：如安宫黄体酮（MPA），通过ER和PR阻碍女性激素的作用，或抑制垂体肾上腺性腺系统。③芳香酶抑制剂：如氨基导眠能（AG），对绝经期后患者能进一步抑制肾上腺皮持产生雌激素而起到治疗作用，故称为"药物性肾上腺切除"。应用AG的优点是一般情况稍差的病人也可以应用，无效时可随时停药，停用后肾上腺皮质功能仍能恢复。

　　化学内分泌疗法在临床上多用于绝经期后的患者，因为在绝经期前，内分泌药物抑制癌细胞的分裂，可能会造成联合化疗的效果减低。但有的学者对此持不同意见，认为根据ER的状况选择不同的激素治疗与化疗相结合，能收到较好的疗效。对于ER阳性患者，可同时应用联合化疗和内分泌治疗，内分泌药物作用于癌组织中ER（阳性）的那部分细胞，而化疗则对ER（阴性）的细胞有效。对于ER（阴性）患者，可以先用化疗杀灭ER（阴性）的癌细胞，肝组织中少部分的ER（阳性）细胞相对增多或因而增殖生长，此时再给予内分泌药物，常常会收到更大的疗效。目前，多数研究认为，内分泌治疗与化疗联合治疗乳腺癌，在其治疗早期缓解率有所提高，但是病人生存期并无明显延长。因此，如何合理地将内分泌治疗与化疗联合，有待于进一步研究。

　　晚期及复发乳腺癌采用何种内分泌治疗，在绝经前后有所不同。绝经后患者，因ER阳性细胞的比例较高，可先试用内分泌治疗，药物的选择取决于应用是否方便、副反应多少及价格等因素。大量研究资料表明，TAM和其他内分泌药物联合与单独应用TAM比较，两者疗效无明显判别因此，乳腺癌的内分泌治疗，不宜盲目同时用多种内分泌药物，最好选择一种药物或几种药物交替使用。绝经后晚期及复发乳腺癌患者第一线内分泌药物常选择TAM，第二、三线药物常选用孕激素类及芳香酶抑制剂，而较少采用大剂量雌激素和外科垂体、肾上腺切除术。对于绝经前患者外科手术后长期缓解（3年以上）或已有软组织、骨组织及一侧肺单个转移灶而无其他内脏转移的病人，这类病人ER（阳性）的机会较多，对内分泌治疗也有效。常采用卵巢摘除术或给予抗雌激素药物治疗，随机研究发现，两者有相似的疗效。TAM仍可作为第一线药物，而第二、三线药物的选择则取决于内分泌治疗开始时应用的方法，如在卵巢搞除术后应用TAM，而第二、三线药物可选用孕激素或芳香酶抑制剂；如开始单用TAM，则下一步的治疗可以行卵巢摘除术；之后再加用内分泌药物治疗。

　　2、前列腺癌的内分泌治疗

　　前列腺是一种雄激素依赖性器官，大多数前列腺癌的生长依赖于雄激素的刺激，因此，可以通过降低或拮抗体内雄激素的方法来治疗前列腺癌，如双侧睾丸切除术去除睾酮产生的来源，抑制垂体促竹腺激素的释放从而抑制雄激素的产生，抑制类固醇的产生，或直接抑制雄激素对靶器官的作用等。

　　内分泌疗法主要用于晚期前列腺癌的治疗，文献认为采用睾丸切除和抗雄激素治疗，对70%～80%的病人可以起到阻断和延缓肿瘤生长的作用。对III期或IV期的患者有姑息作用。可例前列腺癌多发肺转移灶消失，部分椎骨转移所致的截瘫经治疗后亦可使患者恢复运动能力。但是，内分泌药物存在着明显的副作用，特别是雌激素制剂已烯雌酚对循环系统的副作用较重，其次，在治疗过程中癌细胞可以由激素依赖性转变为非激素依赖性。

　　睾丸产生的雄激素约占95%，是血液循环中强效雄激素睾丸酮的主要来源，而肾上腺主要产生活性较弱的雄甾烯二酮。双侧睾丸切除可去除体内雄激素主要来源，阻断靶器官对激素的依赖，抑制前列腺癌生长，是一种安全有效的治疗方法，一般在术后12小时内即可达到去势的水平。

　　治疗前列腺癌常用的内分泌药物有以下几类：①雌激素类药物：如已烯雌酚、乙炔雌二醇、聚磷酸雌二醇等，通过反馈抑制垂体促性腺激素分泌而达到抑制睾丸产生雄激素的作用。由于长期应用雌激素可引起男性女性化以及严重的心血管并发症，因此雌激素的应用已被逐渐废止。②抗雄激素类药物：此类药物与内源性雄激素相互竞争前列腺正常细胞和癌细胞的受体，从崦阻断雄激素的作用。包括类固醇抗雄激素和非类固醇类抗雄激素。前者主要是孕激素类，如醋酸甲地孕酮、安宫黄体酮、醋酸氯地孕酮、醋酸氯羟甲烯孕酮等。后者有合成的抗雄激素药尼鲁米特、脒唑类衍生物酮康唑以及氟他米特。③促性腺激素释放素（LH-RH）类似物：此类药物与丘脑的LH-RH竞争，长期大剂量应用可造成垂体促性腺激素耗竭，最终使雄激素降低至去势水平，其作用可维持3年以上。在应用LH-RH类似物的头几天内，血浆睾丸酮可短暂升高，并可产生骨痛加重和尿路梗阻症状，开始时与抗雄激素类药物同时应用可预防其并发症的发生。LH-RH类似物与双侧睾丸切除有相同疗效，但却无致心血管病的危险。临床应用的LR-RH类似物由利普安、Buserlin、Zoladex以及醋酸6-D-色胺酸高那瑞林。④抗肾上腺药物：如AG和安体舒能，主要作用是抑制肾上腺和睾丸合成雄激素等类固醇类激素，适用于治疗睾丸切除及雌激素治疗无效的复发或转移的前列腺癌患者。

　　3、子宫内膜癌的内分泌治疗

　　子宫内膜癌被认为是雌激素依赖性肿瘤，因而抗雌激素治疗和其他细胞毒性抗癌药物化疗一样，可以作为姑息性治疗措施。内分泌疗法主要用于晚期及复发病例，约1/3的晚期或复发子宫内膜癌患者对孕激素制剂有效，尤其对肺转移者效果最好。常用药物有MPA和TAM。
MPA作为孕激素类药物有抗雌激素作用，可能直接作用于癌细胞使之分化成熟并且分泌，最后使癌细胞萎缩。MPA治疗有效率在30%～40%，对于年轻患者（50岁以下）、肿瘤复发时间较晚、高度分化的肿瘤以及转移局限于肺部的患者效果较好。Benraad等报道单用孕激素治疗激素依赖的内膜癌，平均缓解期14个月，平均生存时间2～3年。测定患者癌组织孕激素受体对是否采用孕激素治疗有指导作用，受体含量高的病人孕激素治疗后肿瘤缩小率可达70%～100%。

　　TAM是一种刺激拮抗剂，适用于原发肿瘤为ER阳性的复发病例，或在MPA治疗失败时应用此药有效。TAM可与E2竞争，占据受体面而出现抗雌激素作用，使组织对雌激素反应能力降低，且能刺激RP的产生。Quinn等应用TAM治疗49例晚期和复发性内膜癌，结果缓解率过20%，其中6例完全缓解，4例部分缓解，平均生存34个月，而对照组平均生存率仅6个月。

　　4、其他肿瘤的内分泌治疗

　　促甲状腺素（TSH）是一种甲状腺癌的致癌因子，可以刺激分化性甲状腺癌生长。所有甲状腺癌用全甲状腺切除的患者要终生服用甲状腺素，作为功能抑制治疗和替代治疗，以防止甲状腺功能减退和抑制TSH的功能。根据临床表现、血浆T4和TSH水平来调节用药的剂量。对不能手术的乳头状腺癌也可以用甲状腺素行抑制疗法，反馈抑制TSH对癌细胞的促进作用。

　　卵巢癌组织存在黄体素受体，而且该组织对黄体素释放激素具有较高结合部位，有人认为黄体素受体可能是通过黄体素释放激素的协同作用抑制肿瘤生长，也有人认为其作用机理是通过抑制促性腺激素来实现。利用黄体素释放激素制剂治疗那些难以耐受化疗或化疗后复发的卵巢癌患者尤为适宜，值得提倡。

　　在慢性淋巴细胞性白血病和各种恶性淋巴瘤的化疗方案中，加用肾上腺皮质激素已被广泛应用，并且取得出满意的临床效果。肾上腺皮质激素能溶解淋巴组织减少体内肿瘤负荷，但不抑制骨髓功能。常用药物有泼尼松和泼尼松龙。

　　近年来，越来越多的研究资料表明，很多肿瘤组织均可以检测出不同的激素受体，如肾及肾癌组织含有AR和PR，肝癌组织可查出AR，部位胃癌组织也存在着ER，约有12%的恶性黑色素瘤患者PR阳性。这些发现为探讨诸多器官恶性肿瘤的内分泌治疗提供了契机。已有文献报道，在胃癌术后化疗辅以TAM治疗，患者生存率有所提高，特别是ER阳性组。

　　（六）内分泌药物的副作用及注意事项

　　1、 内分泌药物的副作用

　　（1）雄激素的作用：主要有女性男性化，包括体毛增加、性欲亢进、阴蒂肥大、嗓音变粗，此外还可以引起水潴留和阻塞性黄疸。

　　（2）雌激素的副作用：雌激素引起的毒性反应表现为恶心、呕吐、水潴留、高钙血症、乳晕加深、子宫出血、男性女性化（男性乳房发育、睾丸萎缩、阳痿），较严重的毒性为心血管意外的发生北增加。

　　（3）孕激素的副作用：较少发生，大剂量MPA能引起水潴留、体重增加、Cushing综合征、高血压和血栓性静脉炎。

　　（4）雌激素拮抗剂的副作用：这类药偶尔可能引起恶心、呕吐、颜面潮红、外阴瘙痒、阴道流血，TAM大剂量长期应用有可能引起白内障和严重的消化道症状。

　　（5）雄激素拮抗剂的副作用：类固醇类雄激素拮剂主要是孕激素类药物，其副作用与孕激素相同。

　　（6）甲状腺素类的副作用：甲状腺素替代疗法和功能抑制治疗过程中，如长期过量服用，可出现甲状腺功能亢进的临床表现，如心动过速、脉细震颤、情绪紧张、多汗怕热、基础代谢率增高等。

　　（7）肾上腺皮质激素的副作用：肾上腺皮质激素功能复杂，与体内多种物质、器官系统的代谢密切相关，因而其毒性反应也表现多样。对糖代谢的影响，可以使血糖增高，诱发糖尿病；对蛋白质代谢，可引起肌肉萎缩、骨质疏松症、皮肤变薄；对水电解质代谢，可致水潴留、低血钾；造血系统毒性反应有血红蛋白、红细胞及中性粒细胞的增加，循环淋巴细胞减少；胃肠道反应有影响溃疡愈合或加重溃疡出血；心血管系统反应主要为高血压；对神经系统方面，可有焦虑、欣快的精神表现，有时可致精神病。

　　2、 内分泌治疗的注意事项

　　（1）内分泌治疗是一种姑息性治疗。一般认为内分泌治疗对肿瘤细胞的生长只有抑制作用而不起直接杀死作用，只起症状缓解而不起延长患者生命的作用。肿瘤的内分泌疗法何时开始尚有争议，内分泌治疗对症状缓解有肯定疗效，在肿瘤早期就用内分泌治疗与否尚未定论。

　　（2）随着新药的大量开发，外科内分泌治疗有被内科内分泌治疗取代的趋势。内分泌治疗在某些肿瘤如卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌中已成为主要疗法。

　　（3）内分泌治疗所用药物有其主要适应证和副作用，应注意药物的灵活选择。

　　（4）糖皮质激素（GC）作用广泛。糖皮质激素受体（GCR）存在于人体内一切有核细胞内，除有抗炎抗水肿的作用，尚可使肾上腺皮质激素抑制，使肾上腺不同程度地萎缩，即J"药物性肾上腺切除术"，可广泛用于各种肿瘤的治疗。

　　（5）内分泌治疗可与化疗联合应用，在某些肿瘤的治疗中效果肯定。内分泌治疗中有许多药物，多不提倡联合应用，一种药物无效时可改用另一种药物。