陆建伟 周振英 陈嘉 黄富麟
摘要
摘要
目的：观察胸腺肽α1（Tα1）对化疗期间恶性肿瘤患者的免疫功能影响。
方法：20例晚期恶性肿瘤患者随机分成A，B两组。A组给予单一化疗；B组在化疗同时给予Tα1 1.6 mg/次，sc，2次／周，连用2个月。两组病例在治疗前后分别用流式细胞仪测定外周血T细胞亚群（CD3，CD4，CD8及CD4／CD8）和NK细胞活性。
结果：B组的CD4，CD4／CD8和NK细胞活性治疗后明显高于治疗前，有统计学意义（P＜0.05）。治疗后A，B两组相比，B组的NK细胞活性明显高于A组，有统计学意义（P＜0.05)。
结论： Tα1能明显提高肿瘤患者的免疫功能，特别对提高NK细胞活性尤为明显，并且没有发现明显的毒副作用，是一种低毒高效的生物反应调节剂。
关键词：胸腺肽α1 恶性肿瘤 化疗 免疫功能
胸腺肽α1（thymosin alpha 1，Tα1)是人胸腺素第 5组分中纯化出来的一种生物因子，具有促进体内细胞因子的分泌及淋巴细胞功能的作用。早期主要用于治疗肝炎、重症细菌感染和免疫缺陷性疾病。近年来发现在肿瘤治疗中加用 Tα1能提高患者的免疫功能并且能增强治疗效果。1998年间我们在化疗同时应用 Tα1（由美国加州圣马刁市赛生药品公司提供，商品名：日达仙，ZADZXIN，批号：0320A）治疗晚期恶性肿瘤患者，对化疗期间患者的T细胞亚群、NK细胞活性进行动态观察，发现 Tα1能明显提高肿瘤患者化疗期间的免疫功能，现报告如下。
资料与方法
1 临床资料
选择20例住院晚期恶性肿瘤患者，其中男16例，女4例，年龄40～72岁，中位年龄64岁。所有病例均经病理学、细胞学和影像学等检查确诊，将患者随机分为 A， B两组， A组10例，胃癌 2例，小细胞肺癌 3例，非小细胞肺癌 1例，卵巢癌 1例，恶性淋巴瘤 2例，乳腺癌 1例。 B组10例，胃癌 1例，小细胞肺癌 2例，非小细胞肺癌 2例，鼻咽癌 1例，恶性淋巴瘤 3例，乳腺癌 1例，为化疗加 Tα1治疗组。A，B两组的男、女比均为9∶1，中位年龄分别为64.5岁和62岁。所有患者在本次治疗前 1个月内未接受过抗肿瘤治疗，功能状况评分均大于70分。
2 化疗方案
胃癌（FP方案）：28 d为1周期。5-氟脲嘧啶375 mg/d，深静脉持续输注24 h/d，连续用21 d；顺铂10 mg/d，静滴2 h/d，每周连用5 d，共3周。
小细胞肺癌和非小细胞肺癌（EP）方案：21 d为1周期。足叶乙甙100 mg/d,d1～d5静滴2 h/d，顺铂40 mg/d，d1～d3静滴2 h/d。
卵巢癌和鼻咽癌（DP方案）：21 d为1周期。泰素帝100 mg/d，d1静滴2 h，顺铂40 mg/d，d1～d3静滴2h。
恶性淋巴瘤(CHOP方案)：21 d为1周期。环磷酰胺1 000 mg/d，d1,d8静脉推注；长春花碱2 mg/d，d1，d8静脉推注；阿霉素50 mg/d，d1静脉推注；强的松100 mg/d，d1～d5 po。
乳腺癌（CAF方案）：21 d为1周期。环磷酰胺1000 mg/d，d1静脉推注；表阿霉素100 mg/d，d1静脉推注；5-氟脲嘧啶750 mg/d，d1，d8静滴6h。
A、B二组患者均化疗 2周期。B组患者开始化疗时即加用Tα1 1.6 mg，sc，2次/周，连用 2 个月。
3 免疫功能检测
用药前及用药后 2个月分别检测患者外周血T淋巴细胞亚群（CD3，CD4，CD8，及CD4／CD8）、NK细胞活性。采用型号为FACS Calibur(美国OD公司生产）的流式细胞仪测定。检测方法采用全血溶解血细胞＋单克隆抗体（CD3，CD4，CD8，及CD4／CD8，CD3／CD56＋16）（由库尔特免疫技术驻华机构提供），实验结果用CellQuest软件分析。
4 统计学方法
以SPSS 8.0版软件计算均数和标准差( ±s)，采用t检验。
结 果
两组治疗前、后测得的各项免疫指标数值见表1。治疗前 A，B两组各项指标均无差异性（P＞0.05）。A组治疗前后各项指标同样无明显差异性（P＞0.05）。B组治疗前后的CD3，CD8无明显差异性，CD4，CD4／CD8和NK细胞活性治疗后明显高于治疗前，有统计学意义（P＜0.05）。治疗后A，B两组相比，CD3，CD4，CD8，及CD4／CD8无明显差异性，但NK细胞活性B组明显高于A组，有统计学意义（P＜0.05)。
表1 A和B两组患者治疗前后免疫指标测定结果 (x±s)
A组(10例)B组(10例)
治疗前治疗后P值治疗前治疗后P值
CD363.10±9.0466.06±8.75>0.0553.69±17.4257.69±9.31>0.05
CD429.71±6.1931.71±7.92>0.0528.95±6.6833.94±2.48<0.05
CD832.62±7.7933.55±8.99>0.0524.91±10.4622..59±7.82>0.05
CD4／CD81.04±0.211.03±0.36>0.051.11±0.151.58±0.82<0.05
NK15.34±5.049.92±3.38a>0.0520.27±10.8727.92±5.21a<0.05
a：治疗后NK细胞活性B组明显高于A组，t检验，P＜0.05。
方法：20例晚期恶性肿瘤患者随机分成A，B两组。A组给予单一化疗；B组在化疗同时给予Tα1 1.6 mg/次，sc，2次／周，连用2个月。两组病例在治疗前后分别用流式细胞仪测定外周血T细胞亚群（CD3，CD4，CD8及CD4／CD8）和NK细胞活性。
结果：B组的CD4，CD4／CD8和NK细胞活性治疗后明显高于治疗前，有统计学意义（P＜0.05）。治疗后A，B两组相比，B组的NK细胞活性明显高于A组，有统计学意义（P＜0.05)。
结论： Tα1能明显提高肿瘤患者的免疫功能，特别对提高NK细胞活性尤为明显，并且没有发现明显的毒副作用，是一种低毒高效的生物反应调节剂。
关键词：胸腺肽α1 恶性肿瘤 化疗 免疫功能
胸腺肽α1（thymosin alpha 1，Tα1)是人胸腺素第 5组分中纯化出来的一种生物因子，具有促进体内细胞因子的分泌及淋巴细胞功能的作用。早期主要用于治疗肝炎、重症细菌感染和免疫缺陷性疾病。近年来发现在肿瘤治疗中加用 Tα1能提高患者的免疫功能并且能增强治疗效果。1998年间我们在化疗同时应用 Tα1（由美国加州圣马刁市赛生药品公司提供，商品名：日达仙，ZADZXIN，批号：0320A）治疗晚期恶性肿瘤患者，对化疗期间患者的T细胞亚群、NK细胞活性进行动态观察，发现 Tα1能明显提高肿瘤患者化疗期间的免疫功能，现报告如下。
资料与方法
1 临床资料
选择20例住院晚期恶性肿瘤患者，其中男16例，女4例，年龄40～72岁，中位年龄64岁。所有病例均经病理学、细胞学和影像学等检查确诊，将患者随机分为 A， B两组， A组10例，胃癌 2例，小细胞肺癌 3例，非小细胞肺癌 1例，卵巢癌 1例，恶性淋巴瘤 2例，乳腺癌 1例。 B组10例，胃癌 1例，小细胞肺癌 2例，非小细胞肺癌 2例，鼻咽癌 1例，恶性淋巴瘤 3例，乳腺癌 1例，为化疗加 Tα1治疗组。A，B两组的男、女比均为9∶1，中位年龄分别为64.5岁和62岁。所有患者在本次治疗前 1个月内未接受过抗肿瘤治疗，功能状况评分均大于70分。
2 化疗方案
胃癌（FP方案）：28 d为1周期。5-氟脲嘧啶375 mg/d，深静脉持续输注24 h/d，连续用21 d；顺铂10 mg/d，静滴2 h/d，每周连用5 d，共3周。
小细胞肺癌和非小细胞肺癌（EP）方案：21 d为1周期。足叶乙甙100 mg/d,d1～d5静滴2 h/d，顺铂40 mg/d，d1～d3静滴2 h/d。
卵巢癌和鼻咽癌（DP方案）：21 d为1周期。泰素帝100 mg/d，d1静滴2 h，顺铂40 mg/d，d1～d3静滴2h。
恶性淋巴瘤(CHOP方案)：21 d为1周期。环磷酰胺1 000 mg/d，d1,d8静脉推注；长春花碱2 mg/d，d1，d8静脉推注；阿霉素50 mg/d，d1静脉推注；强的松100 mg/d，d1～d5 po。
乳腺癌（CAF方案）：21 d为1周期。环磷酰胺1000 mg/d，d1静脉推注；表阿霉素100 mg/d，d1静脉推注；5-氟脲嘧啶750 mg/d，d1，d8静滴6h。
A、B二组患者均化疗 2周期。B组患者开始化疗时即加用Tα1 1.6 mg，sc，2次/周，连用 2 个月。
3 免疫功能检测
用药前及用药后 2个月分别检测患者外周血T淋巴细胞亚群（CD3，CD4，CD8，及CD4／CD8）、NK细胞活性。采用型号为FACS Calibur(美国OD公司生产）的流式细胞仪测定。检测方法采用全血溶解血细胞＋单克隆抗体（CD3，CD4，CD8，及CD4／CD8，CD3／CD56＋16）（由库尔特免疫技术驻华机构提供），实验结果用CellQuest软件分析。
4 统计学方法
以SPSS 8.0版软件计算均数和标准差( ±s)，采用t检验。
结 果
两组治疗前、后测得的各项免疫指标数值见表1。治疗前 A，B两组各项指标均无差异性（P＞0.05）。A组治疗前后各项指标同样无明显差异性（P＞0.05）。B组治疗前后的CD3，CD8无明显差异性，CD4，CD4／CD8和NK细胞活性治疗后明显高于治疗前，有统计学意义（P＜0.05）。治疗后A，B两组相比，CD3，CD4，CD8，及CD4／CD8无明显差异性，但NK细胞活性B组明显高于A组，有统计学意义（P＜0.05)。
表1 A和B两组患者治疗前后免疫指标测定结果 (x±s)
A组(10例)B组(10例)
治疗前治疗后P值治疗前治疗后P值
CD363.10±9.0466.06±8.75>0.0553.69±17.4257.69±9.31>0.05
CD429.71±6.1931.71±7.92>0.0528.95±6.6833.94±2.48<0.05
CD832.62±7.7933.55±8.99>0.0524.91±10.4622..59±7.82>0.05
CD4／CD81.04±0.211.03±0.36>0.051.11±0.151.58±0.82<0.05
NK15.34±5.049.92±3.38a>0.0520.27±10.8727.92±5.21a<0.05
a：治疗后NK细胞活性B组明显高于A组，t检验，P＜0.05。
讨 论
多个研究认为Tα1可以调节外周淋巴细胞的功能，如促进致敏淋巴细胞分泌白细胞介素2，α-干扰素和γ-干扰素等，增强致敏淋巴细胞表面高亲和性IL-2受体的表达［1］，促进前NK细胞的补充和成熟，增强NK细胞的细胞杀伤作用［2］，甚至可以调节T辅助细胞的功能。最新的研究表明Tα1能够透过 T辅助细胞介导增强同种和自身混合淋巴细胞反应的功能［3,4］。进一步研究还证明Tα1可以增强肿瘤治疗效果及疫苗接种的效果［5］。所以被认为是一种生物反应调节剂。
肿瘤患者的免疫系统有识别和清除肿瘤细胞的功能［6］，晚期肿瘤患者常伴有细胞免疫功能低下，化疗进一步抑制了已经降低的免疫功能。本研究应用Tα1（日达仙）治疗后多项免疫学指标包括 T细胞亚群，尤其是NK细胞活性得以明显改善，对晚期恶性肿瘤患者化疗有明显的辅助治疗作用。
Tα1能明显提高肿瘤患者的功能，并且没有发现明显的毒副作用，是一种低毒高效的生物反应调节剂。
作者单位：江苏省肿瘤医院内科，南京 210009
参考文献
1 Leichtling KD,Serrate SA,Sztien MB,et al.Tα1 ates the expression of high affinity interleukin-2 receptors on normal human lymphocytes.Int J Immunopharmacol,1990，12(1)∶19
2 Eckert K, Schmitt M, Garbin F,et al.Thymosin alpha 1 effects,in vitro,on lymphokine-activated killer cells from patients with primary immunodeficiencies: preliminary results.Int J Immunopharmacol,1994，16(12)∶1019
3 Francesco P, Pica F, Marini S,et al.Thymosin alpha one restores murine T-cell-mediated responses inhibited by in vivo cocaine administration.Int J Immunopharmacol,1992，14(1)∶1
4 Pica F,Fraschetti M,Matteucci C,et al. High doses of thymosin alpha 1 enhance the anti-tumor efficacy of combination chemo-immunotherapy for murine B16 melanoma.Anticancer Res,1998，18(5)∶3571
5 Goldstein AL.Clinical applocations of thymosin alpha-1.Cancer Investigation,1994，12(5)∶545
6 Shearer GM,Clerici M.How human immunodeficiency virus ravages the immune system.Curr Opin Immunol,1992，4(4)∶463
1 Leichtling KD,Serrate SA,Sztien MB,et al.Tα1 ates the expression of high affinity interleukin-2 receptors on normal human lymphocytes.Int J Immunopharmacol,1990，12(1)∶19
2 Eckert K, Schmitt M, Garbin F,et al.Thymosin alpha 1 effects,in vitro,on lymphokine-activated killer cells from patients with primary immunodeficiencies: preliminary results.Int J Immunopharmacol,1994，16(12)∶1019
3 Francesco P, Pica F, Marini S,et al.Thymosin alpha one restores murine T-cell-mediated responses inhibited by in vivo cocaine administration.Int J Immunopharmacol,1992，14(1)∶1
4 Pica F,Fraschetti M,Matteucci C,et al. High doses of thymosin alpha 1 enhance the anti-tumor efficacy of combination chemo-immunotherapy for murine B16 melanoma.Anticancer Res,1998，18(5)∶3571
5 Goldstein AL.Clinical applocations of thymosin alpha-1.Cancer Investigation,1994，12(5)∶545
6 Shearer GM,Clerici M.How human immunodeficiency virus ravages the immune system.Curr Opin Immunol,1992，4(4)∶463