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唑来膦酸静脉滴注治疗恶性肿瘤骨转移性疼痛56例临床观察

2010-08-09 15:17:34 作者：新特药房来源：中国新特药网天津分站浏览次数：87 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 恶性肿瘤晚期骨转移的发生率高达15%～70%。骨转移最主要的临床表现就是疼痛，而且是持续性、顽固性疼痛，其中骨转移患者1年内病理骨折发生率为22%～52%。骨转移伴发的疼痛、骨折、功能障碍、心理障碍等 ...

恶性肿瘤晚期骨转移的发生率高达15%～70%。骨转移最主要的临床表现就是疼痛，而且是持续性、顽固性疼痛，其中骨转移患者1年内病理骨折发生率为22%～52%。骨转移伴发的疼痛、骨折、功能障碍、心理障碍等严重影响肿瘤患者的生活质量。目前临床上这类病人除了抗肿瘤治疗外，双膦酸盐也是常用药物之一。该类药物在对骨质生长和钙化无明显不良影响的剂量下，有很强的抑制骨质再吸收作用，能减轻肿瘤引起的骨溶解，并使骨痛及高钙血症获得明显缓解。唑来膦酸是目前作用最强的双膦酸盐类药物，起效快、作用持续时间长、安全、患者容易接受。笔者采用唑来膦酸治疗骨转移引起严重疼痛患者56例，取得了良好的止痛效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象均为2007年1月至2008年6月我院肿瘤科门诊和住院的各种恶性肿瘤病人56例。年龄34～69岁，平均51.5岁；男21例，女35例。原发肿瘤包括：乳癌28例，肺癌26例，多发性骨髓瘤2例。其中1处骨转移灶15例，2～3处骨转移灶28例，3处以上骨转移灶13例。入选标准：经病理证实的恶性肿瘤患者，经X线、CT、 MRI及核素骨扫描证实有肿瘤溶骨性转移，在接受化疗和局部放疗的同时仍伴有明显疼痛，且非类固醇类抗炎药和阿片类止痛药联用止痛效果仍不理想；年龄18岁及以上的成人；无心、肝、肾等脏器功能异常；体力状况0～2级(ECOG)，预期生存期≥3个月，肌酐低于3.0 mg/dl。排除标准为对双膦酸盐类药物过敏者、孕妇及哺乳期妇女。

1.2 方法唑来膦酸注射液4 mg加入生理盐水100 ml中，静脉滴注15 min，每4 w静脉滴注1次，共计3次。治疗前后记录患者骨转移疼痛程度的改变、疼痛持续时间、缓解时间、疼痛有无再发及再次发生疼痛的时间。疼痛强度评估方法：由医生与患者共同采用国际上通用的划线视觉模糊评分法（VAS）结合口述法（VRS）于治疗前后进行评定。同时对患者的体力状况进行评定。治疗前3 d内、治疗后第7、21天检测血常规、生化、电解质、心电图。

1.3 治疗效果评估 (1)止痛效果评定标准。显效：疼痛程度减轻≥2级差；有效：疼痛程度减轻≥1级差；无效：疼痛程度减轻＜1级差或不变或加重。WHO疼痛程度分级标准：0级：无疼痛，0分；1级：轻度疼痛，可耐受，并能正常生活，睡眠不受干扰，1～3分；2级：中度疼痛，疼痛明显不能忍受，要求服用镇痛药，睡眠受干扰， 4～6分；3级：重度疼痛，疼痛剧烈不能忍受，需要镇痛药物，睡眠严重受干扰，可伴有植物神经功能紊乱表现或被动体位，7～10分。(2)体力状况ECOG评价标准。显效：活动能力改善≥2级差；有效:活动能力改善≥1级差；无效：活动能力改善＜1级差或不变或减退。ECOG评分标准：0级：活动能力完全正常，与发病前活动能力无任何差异；1级：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动；2级:能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动；3级：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅；4级:卧床不起，生活不能自理。(3)疗效判断标准：止痛和活动能力改善均以显效+有效计算总有效率。

1.4 毒副反应评价按WHO抗癌药物毒性反应分级标准评价分为0～Ⅳ度。

2 结果

2.1 止痛疗效本组56例患者应用唑来膦酸治疗后，止痛总有效率83.9%(47/56)，其中显效率28.6% (16/56)，有效率55.4%(31/56)，无效率16.1%(9/56)。骨痛缓解显效时间为2～21 d（平均4.3 d）。骨转移疼痛缓解后有少数患者在观察期间出现疼痛再发，再发的患者继续治疗后仍能缓解。

2.2 活动能力变化 56例患者中因骨疼而影响活动能力，治疗前后活动能力变化显效7例，有效30例，总有效率66.1%(37/56)。活动能力改善多见于治疗后1 w。

2.3 毒副反应全组56例中，毒副反应多为0～Ⅱ度，主要包括食欲减退、肌肉酸痛、低热等类似感冒症状、静脉炎、寒战发热以及一过性骨关节痛。经对症治疗均能缓解，未出现严重不良反应。

3 讨论

骨转移是恶性肿瘤晚期常见而又严重的并发症，导致骨痛、高钙血症、病理性骨折、神经压迫等骨相关事件发生〔1，2〕。放射治疗缓解骨痛的有效率为59%～88%，但需一定的时间才能显效。另外，多发骨转移导致的骨痛，某些情况下不适合采用放射治疗。因此，对于放疗明显显效前的患者及放疗不能完全控制疼痛的患者，需根据疼痛程度来采用其他方法。骨转移疼痛患者在持续慢性疼痛的同时，约63%的患者伴有爆发性疼痛。对频繁发作的爆发性疼痛，可以通过增加止痛药用药剂量来缓解，但该法对部分患者无效(因为无法耐受药物不良反应而不能增加用药的剂量)。对于这类患者，在联用止痛药与放疗等综合治疗的基础上，加用双膦酸盐可以作为缓解骨痛、恢复正常功能、改善生活质量的重要措施之一〔3〕。

恶性肿瘤骨转移病理多为溶骨性破坏。
一般认为骨转移瘤引起疼痛的机制为：
(1)恶性肿瘤细胞和宿主细胞分泌的某些体液因子刺激破骨细胞,使溶骨过程加强,打破了骨吸收与骨形成之间的平衡,造成骨质破坏；
(2)肿瘤细胞或附近炎症细胞分泌前列腺素、白介素1、肿瘤坏死因子等致痛性介质,刺激末梢神经；(3)肿瘤细胞浸润至骨膜及周围软组织〔4〕。

双膦酸盐是焦膦酸盐分子的稳定类似物。破骨细胞聚集于矿化骨基质后，通过酶水解作用而导致骨重吸收；而双膦酸盐恰恰可以抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用，抑制破骨细胞的成熟，并且抑制成熟破骨细胞的功能和破骨细胞在骨质吸收部位的聚集〔5，6〕。另外，许多文献报告双膦酸盐可能存在一定的直接抗肿瘤作用〔7〕，如诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞分泌产生PTHrp、MMPs，并能抑制这些物质的活性。研究表明，唑来膦酸能作用于破骨细胞同家族的内皮细胞，抑制内皮细胞的分化增殖，甚至诱导其凋亡。此外还能抑制肿瘤细胞产生血管生长因子（VEGF），并能抑制VEGF的活性〔8〕。体外试验还表明，唑来膦酸能抑制乳腺癌细胞和前列腺癌细胞对骨质的黏附和侵袭作用。这些对于抑制恶性肿瘤转移是非常重要的。

临床对照研究说明，双膦酸盐治疗乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、肾细胞癌以及其他实体瘤所致的转移性骨病是有效的，并广泛用于临床。双膦酸盐类药物确能减轻肿瘤患者的高钙血症和病理性骨折的发生率及缓解疼痛〔9〕。唑来膦酸属含氮环状结构的第三代双膦酸盐衍生物，其相对作用强度是第一代双膦酸盐依替膦酸钠的10万倍，是第二代双膦酸盐帕米膦酸钠的100倍。与第一代和第二代双膦酸类药物相比，唑来膦酸具有起效快、作用持续时间长、给药剂量小、安全和患者容易接受等优点〔10〕。

本研究认为唑来膦酸4 mg，每4 w静脉滴注1次，连用3次，可有效控制恶性肿瘤转移性骨痛，总有效率83.9%；显著改善恶性肿瘤骨转移患者活动能力，提高患者生存质量，总有效率66.1%；且毒副反应轻微，治疗周期短，费用与其他双膦酸盐类药物相当〔11〕；患者依从性好，值得临床推广。本研究中骨转移疼痛缓解后有少数患者在观察期间出现疼痛的再发，继续治疗后仍能缓解，其中大部分是多个骨转移灶的患者，考虑可能与用药剂量有关。因此，对于这类患者可以考虑增加用药周期，进一步研究正在进行中。本组总有效率与国外一些报道相比偏低，可能与用药时间短有关。
有报道较长期使用双膦酸盐可致下颌骨坏死，相关研究提示与口腔疾病有关。本研究用药时间短，且治疗过程中建议患者避免拔牙等处置，未发现此并发症。若长期使用，应予适当重视。