万岁桂1 钱林生1 米桂祥2 薛艳萍 1 竺晓凡1 赵耀中1 杨德光1 张 薇1

 

1.中国医学科学院、中国协和医科大学血液学研究所、血液病医院天津 300070 2.天津市塘沽医院

 

摘 要 为观察干扰素的疗效，应用基因重组α干扰素(IFN-α)治疗48 例慢性粒细胞白血病(CML)，其中慢性期(CP)45 例(2 例完全缓解病例)，加速期(AP)3 例。剂量大多为隔日300 万U，4 例为每日600 万U，平均疗程为8.6 个月(3~39 个月)。单用IFN-α治疗CML CP 7 例，其中3 例有效；联用甲异靛治疗17 例，联用羟基脲治疗9 例，有效率分别为94.1%和55.6%，与单用甲异靛或羟基脲治疗者相比无显著差异；IFN-α同时与甲异靛和羟基脲合用10 例，7 例有效。IFN-α能明显减少联用药物的剂量，减轻其毒副作用。缓解后12 例单用IFN-α维持治疗，平均持续缓解时间为6.5 个月。复查Ph+ CML29 例，治疗后均未达到完全转阴，其中1 例Ph 染色体阳性率由100%降至8%，9 例由100%降至70%~90%，总有效率为34.5%。细胞遗传学好转的患者平均用药剂量和用药时间明显高于细胞遗传学未好转者。结果提示IFN-α可用于CML CP 和缓解后维持治疗，若加大剂量和延长用药时间，有可能进一步提高疗效。IFN-α对CMLAP 无效。

 

关键词 α干扰素，重组白血病，髓细胞性，慢性 临床研究

Abstract To evaluate the efficacy of recombinant interferon-α(rIFNα) in chronic myeloid leukemia(CML),forty-eight CML patients, including 45 in chronic phase (CP, 2 in CR)and 3 in accelerated Phase (AP), weretreated with rIFN-α Seven patients received rIFN-α alone, 17 received rIFN-α + Meisoindigo, 9 received rIFN-α +hydroxyurea, 10 received rIFN-α +Meisoindigo + hydroxyurea; and the response rates were 42.9%, 94.1%, 55.6%and 70.0%, respectively. There was no significant difference between the response rates in patients receivingMeisoindigo or hydroxyurea alone and in those receiving either of the drugs in combination with rIFN-α Twelvepatients received rIFN-α as post-remission therapy, and all of them remained in continuous remission with amedian remission duration of 6.5 months Ph-positive cells were completely disappeared in none of 29 patientstested, and Ph+ cell percentage reduced from 100% to 8% in 1 and to 70%~90% in 9 cases. There was no response

in A P patients treated with rIFN-α.

 

Key words Interferon-α, recombinant Leukemia, myeloid, chronic Clinical trial

80 年代以来，基因重组α干扰素(IFN-α)已广泛应用于慢性粒细胞白血病(CML)的治疗，国外文献报道，IFN-α与传统的药物治疗相比，不仅能够使多数CML 患者取得血液学缓解，而且能使部分患者Ph 染色体阳性细胞比例下降甚至消失，使慢性期和生存期延长[1，2]。近年来我院应用IFN-α治疗48 例CML 患者，现将结果报告如下。

病例和方法

 

1. 病例选择

1.1 治疗组 1992 年4 月~1995 年4 月我院住院和在门诊的CML 患者48 例。均经临床、血象、骨髓象和(或)Ph 染色体确诊。其中慢性期完全缓解(CR)2 例：单用IFN-α维持治疗1 例，IFN-α合用小剂量羟基脲(HU)维持治疗1 例；慢性期(CP)43 例，其中男36 例，女7 例，年龄17~60 岁，中位年龄41 岁，用药时病程平均为11.5 个月(12 天~70 个月)，初治14 例，复治29 例；加速期(AP)3 例，其中男性2 例，女性1例，年龄45~57 岁，平均病程32.7 个月(21~47 个月)。48 例患者中脾肿大27 例，于肋下1.5~16.0cm，平均7.8cm；肝肿大6 例，于肋下2.0~4.0cm，平均2.4cm；Hb57~103g/L19 例；BPC>1000×109/L[(1062~1460)×109/L]4 例；WBC>50×109/L[(72.4~450)×109/L] 22 例。合并骨髓纤维化4 例。44 例查Ph 染色体，其中43 例阳性，1 例阴性。1.2 对照组 为同期应用甲异靛、HU 治疗的住院患者共39 例，其中男20 例，女19 例，年龄16~64 岁，中位年龄45 岁，用药时病程平均为7.6 个月(15 天~36 个月)。初治24 例，复治15 例。单用甲异靛治疗23例，单用 HU 治疗12 例，甲异靛和HU 联合用药4 例。39 例患者中脾肿大28 例，肋下0.5~26.0cm，平均9.5cm；肝肿大17 例，于肋下2.0~10.0cm，平均3.9cm，Hb37~ 101g/L16 例；BPC>1000×109/L1 例；WBC>50×109/L[(52.3~367)×109/L] 30 例。合并骨髓纤维化2 例。28 例查Ph 染色体均阳性，对照组与治疗组比较，年龄、病程无差异；对照组肝、脾肿大略重，白细胞数高者比例稍大。

 

2. 治疗方法

2.1 治疗组用IFN-α-2b 42 例(其中28 例为美国先灵葆雅药厂的干扰能，14 例为天津华立达公司的安

福隆)，用IFN-αl(上海生物制品研究所的干扰灵)6 例。剂量多为隔日300 万U，有4 例每日600 万U。平均疗程8.6 个月(3~39 个月)，其中疗程为3~6 个月者17 例(包括CP12 例，AP3 例，CR 后维持治疗2 例），超过6 个月者31 例，平均累积剂量为48438 万U(15000~226500 万U)。除7 例单用IFN-α治疗外，均合用其它药物治疗(甲异靛、HU 或联合化疗)。2.2 对照组 对照组39 例的药物治疗剂量分别为甲异靛75~150mg/d，HU1.5~2.5g/d，均为连续服用。3. 疗效判定

按《血液病诊断及疗效标准》[3]，分CR、部分缓解(PR)、未缓解(NR)。

结果

 

1. 血液学改变

 

1.1 单用IFN-α治疗单用IFN-α治疗7 例，获CR1 例，PR2 例，NR4 例。3 例达缓解的患者平均用

药时间为7.0 个月。

 

1.2 IFN 与其它药物合用 45 例CP 患者中36 例合用其它药物治疗。合用甲异靛(包括靛玉红)17 例，获

CR11 例，获PR5 例，NR1 例，总有效率94.1%，与23 例单用甲异靛治疗者比较(获CR6 例，PR11 例，NR6例，有效率为73.9%)无显著性差异(p>0.05)；合用HU 治疗9 例，CR5 例，NR4 例，有效率为55.6%，与12 例单用HU 治疗者比较(CR1 例，PR6 例，NR5 例，有效率为58.3%)，亦无明显差异(p>0.05)；同时合用HU 和甲异靛治疗10 例，3 例获CR，4 例获PR，3 例NR。联合用药者平均2.5 个月后所合用药物剂量开始减少，有15 例仅需小剂量维持(如甲异靛原用75mg/d，现仅用25mg/d，HU 原用1.0g/d，现为隔日用0.5g)，有12 例患者完全停用合用药物，单用IFN-α维持，平均维持时间为6.5 个月，有4 例分别于单用IFN-α维持治疗5，6，10，12 个月后复发。IFN-α合用甲异靛或(和)HU 治疗36 例，用药后平均随访16 个月，除1例急变外，其余均处于CP，仍在维持治疗中。

 

1.3 维持治疗 2 例CP CR 患者分别给予IFN-α，IFN-α和小剂量HU 维持治疗呈持续CR。

 

1.4 CML AP 治疗 3 例均并用联合化疗，无一例有效。35 例单用甲异靛或HU 治疗者，用药后平均观察17.7 个月，2 例急变，4 例进入加速期。

 

2. 细胞遗传学改变

治疗组Ph+CML43 例，治疗后复查Ph 染色体29 例，均未达到完全转阴，有1 例Ph 染色体阳性率由100%降至8%，获部分细胞遗传学缓解，9 例由100%降至70%~90%，总有效率34.5%，Ph 染色体阳性率开始下降的平均时间为12 个月(4~18 个月)。对照组有12 例Ph+CML 治疗后复查Ph 染色体，其Ph 染色体阳性率均无变化。

 

3. IFN-α用药时间长短与疗效的关系43 例CML CP 患者，IFN-α使用时间3~6 个月者12 例，获CR4 例，PR3 例，NR5 例，有效率58.3%；用药时间超过6 个月者31 例，获CR17 例，PR12 例，NR2 例；两组相比，有显著差异(p<0.01)。治疗后29 例复查Ph 染色体，用药3~6 个月者7 例，Ph 染色体阳性率降低者2 例，有效率为28.6%；用药超过6 个月者22 例，获部分细胞遗传学缓解者1 例，Ph 染色体阳性率降低者7 例，有效率为36.4%，两者无明显差异。

 

4. 副作用

48 例患者用药时间3~6 个月者17 例，超过6 个月者31 例，其中超过12 个月者12 例，均未发生骨髓抑制。观察中已除外合用药物(甲异靛和HU)的常见副作用。28 例(58.3%)患者用药后出现发热(发热多发生于开始注射2 周内，部分患者发热可自行消退，少部分患者需服用解热镇痛药或减少IFN-α用量)；18 例(37.5%)有关节、肌肉酸痛；14 例(29.2%)有纳差；19 例(39.6%)有乏力；1 例(2.1%)出现皮疹，减量后皮疹逐渐消退；9 例(18.9%)有脱发，多在用药后3 月发生，停药后恢复。无一例因上述毒副作用而需停药者。45 例CP 患者，用药后平均观察了15.7 个月，29 例在IFN-α治疗中，无一例发生远期副作用。

 

讨论

1983 年Talpaz 等[4]首先报道了IFN-α治疗CML 有一定的疗效。随后的研究发现，IFN-α的不同剂型(如α-2a、α-2b、α-2c)亦有相似的疗效，其血液学缓解率为61%~80%，细胞遗传学缓解率为29%~65%，少数患者Ph+细胞可完全消失[5、6]。高剂量组的血液学和细胞遗传学反应最好[7]，最佳疗效时间在2 年以上。获得完全和部分细胞遗传学缓解的患者复发率比Ph 染色体阳性率没有或仅轻度减少的患者低[7~10]。我们单用IFN-α治疗7 例CML 患者，有效率42.9%，低于文献中的报道。国外应用IFN-α治疗CML，用药时间早，剂量普遍较大，为每日300~500 万U/m2，治疗时间9 个月以上[4~6]。因此，我们的疗效差可能与用药时间晚，用药剂量小，用药时间短有关。IFN-α与甲异靛或HU 合用，虽然不能明显提高血液学缓解率，但能减少合用药的剂量，甚至可完全停药，从而减少合用药的毒副作用，并有可能延长生存期。IFN-α可作为CML 缓解后维持治疗，12 例单用IFN-α维持治疗的CML，4 例于维持治疗后平均8.3个月复发，与对照组缓解后单用甲异靛维持治疗者相比，复发率较高，这可能与本组的细胞遗传学缓解程度差有关。IFN-α对CML AP 的治疗，疗效欠佳，这与文献报道的相似。Ph+CML IFN-α治疗后复查Ph 染色体均未完全转阴，1 例Ph+细胞比例由100%降至8%，获得部分细胞遗传学缓解，9 例Ph+细胞比例由100%降至70%~ 90%，总有效率为34.5%，与文献报道相似。IFN-α用药时间小于6 个月与大于6 个月相比，血液学缓解率有显著差异(p<0.01)。治疗小于6 个月者的细胞遗传学有效率比大于治疗6 个月者低，但两者无统计学差异。因此若加大IFN-α的剂量和延长用药时间，有可能进一步提高疗效。

 

参考文献

 

1 A llan NC, Shepherd PCA, Richards SM. Interferon alpha prolongs survival for patients with CML in chronicphase:preliminary results of the U K MRC randomized multicenter trial (abstract). Blood, 1994, 84: 382a

 

2 The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia: a prospective comparision of alpha-IFNand conventional chemotherapy in Ph(+) chronic myeloid leukemia clinical and cytogenetic results at 2 years in322 patients Haematol (pavia), 1992, 77:204

 

3 张之南主编.血液病诊断及疗效标准.天津科学技术出版社, 1991.

 

4 Talpaz M, Kantarjian HM, M ccredie KB, et al Clinical investigation of human alpha interferon in chronicmyelogenous leukemia Blood, 1987, 69:1280.

 

5 Freund M, von Wussow P, D retrich H, et al Recombinant human interferon(IFN)-alpha-2b in chronicmyelogenous leukemia dose dependency of response and frequency of neutralizing anti-interferon antibodies BrJ Haematol, 1989, 72:350.

 

6 Kloke O, Niederl N, Qiu JY, et al Impact of interferon-alpha induced cytogenetic improvement on survival inchronic myelogenous leukemia Br J Haematol, 1993, 83:399.

 

7 A limena G, Morra E, Lazzarino M, et al Interferon alpha-2b as therapy for Ph-positive chronic myelogenousleukemia A study of 82 patients treated with intermittent or daily administration Blood, 1988, 72:642.

 

8 Morra E, A limena G, Lazzarino M, et al Evidveing modalities of treatment with interferon alpha-2b forPh-positive chronic myelogenous leukemia Eur J Cancer, 1991, 27(Suppl 4): 14s

 

9 Niederle N, Kloke O, WondlUB, et al Long-tem treatment of chronic myelogenous leukemia with differentinterferons: results from three studies Leuk Lymphoma, 1993, 9:11.

 

10Montastruc M, Reiffers J, Silhou-Nabera C, et al Recombinant interferon alphas initial treatment for chronicmyelogenous leukemia Chronic Myeloid Leukemia 2nd international Conference, Indogna, Italy, 1992 103.

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