松树和子 等
目前干扰素已广泛应用于多种皮肤病的治疗中，由于涉及的病种较多，今主要对恶性黑素瘤和皮肤恶性肿瘤的IFN 疗法进行阐述。
一、恶性黑素瘤和IFN
恶性黑素瘤是色素细胞系的恶性肿瘤，大多数是由于存在于皮肤表皮基底层的黑素细胞恶变引起的。日本恶性黑素瘤的发病率为每年1.5~2/10 万人，且每年呈递增之势。恶性黑素瘤是一种易转移，对化疗敏感性差的肿瘤。另方面，大部分的肿瘤又可自然消退。由于该肿瘤具有明显的抗原性，人们一直考虑用免疫手段进行治疗。从BCG 的使用开始，相继出现了继承免疫疗法、疫苗接种疗法、基因疗法等，但都限于基础研究阶段。其中IFN-β被证实对皮肤癌转移灶有效，在日本则被应用于恶性黑素瘤的术后辅助治疗。恶性黑素瘤根据肿瘤的大小、有无淋巴结转移、有无远隔转移进行分期，治疗依据分期的不同而各异。现在通用的分期标准是2001 年由AJCC(美国癌症联合会)修订的(表1)。恶性黑素瘤的治疗以外科手术切除为主，IFN-β可以单独或与其他化疗药合用，用于ⅡB 和Ⅲ期患者的术后辅助治疗以及长期维持治疗。遗憾的是，由于伦理问题和病例数不足的原因，对术后辅助治疗的大样本前瞻性研究一直未开展。通过局部给予的IFN 可经淋巴管向附近淋巴结高浓度聚集的基础研究、Ⅲ期的DAV 疗法(DTIC、ACNV、VCR 联合应用)与DAV-IFN-β疗法(DAV 疗法基础上加用IFN-β)的疗效相比，证明IFN 确实在恶性黑素瘤的治疗上有积极作用，因此被广泛用于恶性黑素瘤的术后辅助治疗上。
表1 黑素瘤的TNM 分期
T 期 厚度 溃疡程度
a. 无溃疡和Ⅱ、Ⅲ型
T1 ≤1.0mm
b. 有溃疡或Ⅳ、Ⅴ型
a. 无溃疡
T2 1.01~2.0mm
b. 有溃疡
a. 无溃疡
T3 2.01~4.0mm
b. 有溃疡
a. 无溃疡
T4 >4.0mm
b. 有溃疡
N 期 转移淋巴结数 淋巴结转移情况
a. 镜下转移*
N1 1 个
b. 肉眼转移+
a. 镜下转移*
N2 2~3 个 b. 肉眼转移+
c. 有卫星灶无转移淋巴结
N3
4 个或4 个以上的淋巴
结或淋巴结团或转移
淋巴结附近有卫星灶
M 期 部位 血浆乳酸脱氢酶
M1a 侵及远隔皮肤、皮下或结节 正常
M1b 肺转移 正常
M1c 内脏转移 正常
远隔转移 升高
注:镜下转移主要是指通过淋巴结活检所诊断的。
+肉眼转移定义为治疗性的淋巴结切除术证实的淋巴结转移，或结内转移在肉眼上表现出向淋巴结外扩散的趋势。DAV-IFN-β疗法具体如下：DTIC80~140mg/m2，连续5 天静脉点滴，ACNU50~80mg/m2 及VCR0.5~0.8mg/m2 于第一天从侧管滴注，同时与IFN 局部注射并用，IFN-β300 万IU/body，均匀注射于原发灶手术部位附近皮肤内，用5~10 天。每疗程结束后要经过4~6 周的休药期，再重复前一疗程，ⅡA 期、ⅡB 期的治疗需2~3 个疗程, ⅡC 期和Ⅲ期需5~6 个疗程，如果有条件可长期维持治疗。IFN-β300 万IU/body，在原发灶手术部位附近的皮肤内每隔2~4 周局部注射一次，持续2~3 年。IFN-β局部注射会伴有很强烈疼痛，可将IFN 加入1%普鲁卡因注射液1~3ml 中使用以缓解疼痛。利多卡因与IFN-β配伍使用混合后可生长絮状沉淀，故一般不使用。此外，局部注射后引起的局部发热，可事先服用消炎镇痛药加以缓解。最近有数例报告称，术后辅助疗法中DTIC、ACNU 被认为可能会继发地发生癌症，如急性骨髓性白血症、骨髓增生异常综合征。Ⅱ期和Ⅲ期行术后辅助疗法应综合考虑患者情况，如年龄、身体状况、合并症、患者意愿、肿瘤大小，来决定是否应用DAV-IFN-β疗法。也有人主张可以不采用DAV疗法，而只通过局部注射IFN-β每日一次，每次300 万IU/body，均匀注射于手术部位附近的皮肤内，10 次为一疗程，相邻疗程间隔4~6 周。Ⅱ期患者需2~3 个疗程，Ⅲ期需休药5~6 个疗程，疗程长短依每个患者的具体情况而定。Ⅳ期采用局部转移灶的外科切除、化疗、BRM 疗法、放疗、免疫疗法相结合的综合治疗。BRM疗法是IFN-α+IL-2 与化疗并用的疗法。目前有CDDP+ INF-α+IL-2、DTIC+BCNU+CDDP+TAM+IFN-α+ IL-2、DTIC+CDDP+VBL+IFN-α+IL-2 多种方案。有报告指出，以上方案临床有较高的治愈率，但单独化疗、BRM 疗法、BRM 联合疗法对长期预后是否有效尚无定论。现在Ⅳ期的治疗多用DAC-TAM疗法。
二、皮肤恶性肿瘤的IFN 疗法
在皮肤恶性肿瘤中，IFN 疗法主要用于治疗蕈样肉芽肿和成人T 细胞淋巴瘤，这种疗法对皮疹疗效确实，但对上述两种疾病的预后是否有作用尚未进行严格的论证。
1、蕈样肉芽肿 蕈样肉芽肿是皮肤恶性淋巴瘤中最常见的病型，通常都要经历较长的红斑期、浸润期，最终一部分进展入肿瘤期，发展为T 细胞淋巴瘤。蕈样肉芽肿进入肿瘤期，多会导致死亡，并且对治疗的反映极差。但一旦进入肿瘤期后，肿瘤的发展会变得很缓慢，通常不会引起内脏器官的浸润。红斑期和浸润期的治疗目标就是阻止疾病的发展，使之不进入肿瘤期，或即使发生肿瘤也尽量减少肿瘤细胞的数目，同时将治疗带来的副作用减少到最小范围。截止目前，红斑期和浸润期的蕈样肉芽肿多数采用紫外线照射疗法(PUVA)。虽然PUVA 一直被沿用，但从九十年代早期开始出现用IFN 或IFN 和紫外线照射相结合治疗蕈样肉芽肿。当病变侵及全身皮肤时，可用IFN-γ，200 万~400 万单位/次，1 次/日，3~5 次/周，静滴。如局部给药，每处病灶20 万~200 万单位，即向肿瘤内及其周边区域每cm2 皮肤上给药100 万~200 万单位。也可用天然型INF-γ(nIFN-γ)，100 万单位/次，1 次/日，2~3次/周，肌注。上述任何一种疗法均以4 周作为疗效判定的指标。但也有报道说，局限于皮肤病变的皮肤恶性淋巴瘤经nIFN-γ治疗后虽可治愈皮肤病变，但也有会引发其他脏器的病变而导致死亡者。这种现象到底是由于疾病自然发展而恶化的，还是由于肿瘤细胞的性质而发生变化，现在尚无明确的答案。在日本也有采用IFN-α300 万单位/m2，3 次/周，皮下注射和依曲昔酯口服相结合的方案。2、成人T 细胞白血病 成人T 细胞白血病是由HTLA-1 引起的白血病，属于淋巴瘤，分急性型、慢性型、淋巴瘤型、隐匿型四大类。其中隐匿型又分为皮肤型和狭义的隐匿型两种。皮肤型是指虽有肿瘤细胞的皮肤浸润，但未出现白血病化和肿瘤性淋巴结肿大，也未有其他脏器的浸润性病变。治疗上采用nIFN-γ，1 次/日，100 万单位/次，肌注。据报告此疗法对皮疹非常有效，无论是对皮肤有肿瘤形成，还是已白血病化的患者均有一定效果。但也有些病例对IFN-γ治疗无效，如急性加重期和病情的急进展期。
三、使用IFN 疗法的其他皮肤疾病
据报道对IFN 治疗有效的皮肤病还有：病毒性疣赘、继发性皮肤紫质症、伴丙型肝炎的冷球蛋白血症、AIDS 相关的Kaposi 肉瘤、Bowen 病、日光性角化症等表皮内癌及Paget 病等。
四、IFN 疗法中继发的皮肤病变
随着各种细胞因子在临床的普及应用，治疗中逐渐表现出许多的不良反应。IFN 治疗中出现的皮肤病变如下:
1. 红斑、皮肤瘙痒感 治疗初期大部分患者会在治疗开始后的几周内出现荨麻疹、浮肿性红斑、红斑样丘疹。经对症治疗、调整给药量及治疗时间后，大多可继续接受治疗。
2. 银屑病 如果合并寻常性银屑病，可使病情加重并诱发新的银屑病。此时常常不得不终止原来的治疗。
3. 脱发 脱发在IFN 疗法中发生的机率很高10% ~30%，多在治疗2~3 个月后出现，但坚持继续治疗数个月后痊愈的例数也不少。
4. 色素沉着、色素脱失 也不少。
5. 天疱疮 天疱疮是一种全身起满水疱的难治性的自身免疫性疾病，虽然报告数较少，但在IFN-α、IFN-β治疗中都有过报道。本病可以致命，必须及早给予合理治疗。
6. 注射局部的皮肤溃疡 IFN-α和IFN-β进行皮下和肌肉注射的部位都可以发生溃疡。皮肤溃疡可发生在治疗开始不久，但大部分在半年左右出现，推测IFN 是促进溃疡发生的因素。对于那些需皮下或肌肉注射的，为预防应有计划的变换注射部位，不要在同一部位连续注射。溃疡虽通过保守的外用疗法可以治愈，但如果皮肤坏死面积较大，则须行外科治疗。
7. 其他 有接触性皮炎、结节病、结节性红斑的报告。
__