朱堂友 综述 李文维 审校
(第三军医大学大坪医院皮肤科 400042)
干扰素(IFNs)是一族有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节特性的自然产生的内源性细胞因子的总称。是机体
天然防御系统的组成部分。在皮肤病治疗中，干扰素可以各种各样的剂量和途径外用、静脉内、皮损内、
腹膜内、肌肉内和皮下方式给药。IFN-α是临床应用最广泛的干扰素，美国食品与药物管理局(FDA)认可的有重组IFN-α2a 和IFN-α2b 及诱生的IFN-αn3。IFNs 影响病毒复制的机制是复杂的，它能削弱病毒侵入、转录、翻译、装配及从被感染细胞的释放。它也通过调节T 淋巴细胞趋化性、抗体依赖的细胞细胞毒和自然杀伤活性等介导非直接抗病毒效应。两型干扰素在抗病毒活性上起协同作用。其抗增生和抗肿瘤机制是：通过酶诱导直接延长细胞增殖周期；通过减少癌基因，降低有丝分裂活性，促进细胞分化；通过调节抗体产生影响肿瘤生长；通过增强肿瘤细胞识别和细胞介导的细胞毒效应发挥间接抗肿瘤作用。两型干扰素在抗增生作用上也是协同的。IFNs 上调和剌激细胞免疫反应所需的主要组织相容性抗原，IFN-γ比IFN-α和IFN-β更有力，在调节和控制免疫反应上起主要作用。但两型干扰素在免疫调节上可能有拮抗作用[1、2]。
1. 皮肤科应用
1.1 尖锐湿疣 FDA 己批准IFN-α2b 和IFN-αn3 用于治疗尖锐湿疣。单独应用或作为冷冻治疗、二氧化碳激光、电烙术、外科治疗、鬼臼树脂等传统疗法去除疣体后的辅药。研究发现二氧化碳激光后皮疹周围辅助给IFN 和IFN 凝胶可显著减低复发率。外用IFN-α和IFN-β凝胶(1×106IU/ml 水凝胶)有副作用最小的优点，治愈率25%~35%，而二氧化碳激光气化后应用可达80%。但也在研究报告IFN 凝胶和安慰剂比没有差别[l]。Syed 等[3]证明天然白细胞α干扰素霜(2×l06IU/g)比0.5%鬼臼毒素霜治愈率高(90%对60%)。皮损内给药的消除率36%~53%，复发率2l%~25%[4]，但对未注射的皮疹没有作用、皮疹广泛时和传统治疗比没有显著优点、对亚临床的或远处的乳头瘤没有作用、高危HIV(+)人群的反应很差，美国研究小组报告皮下或皮损内给IFN-α，1~3×l06IU(MU)，3 次/每周，共3 周，消退率为30%~80%，随访12 个月未见复发[2]。有多中心试验以1MU，3 次/周，共4 周，比较了IFN-αnl、IFN-α2b 和IFN-γ的疗效。发现不同IFNs之间治愈率(47%)没有差别，lFN 治疗组总的复发率是30%[l]。IFNαn3 适于顽固和复发尖锐湿疣。有人用IFNαn3 皮损内注射，每个疣平均接受0.225MU 的剂量，2 次/周，共8 周。发现IFNαn3 在减少疣面积和数量及引起疣完全消失上显著优于安慰剂(44/81 对15/75)[5]。
总之，干扰素的类型、剂量、疗程、给药途径、感染的HPV 型别、初治或复发的尖锐湿疣、临床研究的设计等都可能影响疗效。有的人认为干扰素治疗反应可能依赖某些HPV 基因，如HPVLI 基因可能促进干扰素反应，HPV E7 可能控制干扰素反应。故将来限定α干扰素的在某些乳头瘤病毒感染中合理使用是必要的[6]。
1.2 艾滋病相关的卡波氏肉瘤 FDA 已批准IFN-α2a 和IFN-α2b 用于治疗该病。回顾性研究揭示，IFN 治疗艾滋病相关卡波氏肉瘤的疗效与传统细胞毒化疗相当，反应率从10%~75%。有反应者可减少机会感染，提高生存质量，改善美容效果。IFN-α2a 和IFN-α2b 推荐的剂量是36MU 和30MU，每日皮下给药，IFN治疗的理想持续时间未定，推荐意见是只要副作用能耐受就维持治疗，单独给药，在超过400 个CD4 细胞/mm3 的患者，IFN-α诱导大约75%的反应率，而在少于200 个CD4 细胞/mm3 的患者只有13%的反应率，对这些特殊人群，合用叠氮胸苷(每4 小时l00mg)和IFNα2b(每天4~6MU)可增加50%肿瘤消退。IFN-γ以0.3~3mg/m2，2 次/周，静脉给药，对卡波氏肉瘤有18%~20%的反应[1]。总之，治疗前患者CD4 细胞数大于200/mm3 的免疫状态，低水平内源性IFN-α、β2 微球蛋白、新喋呤(neopterine)和阴性的p24 抗原水平是决定是否能获得IFN-α治疗反应的最重要标准[2]。1.3 黑素瘤 FDA 批准重组IFN-α2b 作黑素瘤患者的辅助治疗。对287 例己切除的IIb、IIIa 和IIIb 期高危黑素瘤患者的治疗研究表明，静脉内予IFN-α2b20MU/m2，5~7 次/周，超过1 月，随后l0MU/m2，3 次/周，48 周以上，平均随访6.9 年，发现IFN-α2b 可使已切除黑素瘤的高危患者延长无复发间期和生存时间[7]，奥地利和法国分别用IFN-α2b 和IFN-α2a3MU，3 次/周，共18 月，治疗Ⅱa 期黑素瘤，获得相似的结果[2]。在美国，高剂量的IFN-α2b 疗法已成为高危黑素瘤的标准疗法，但对Breslow 深度大于4mm 或有原发或复发区域淋巴结受累的肿瘤患者，IFN-α2b 治疗复发风险高。此时与化疗及其它细胞因子联合治疗似乎更妥。合用达卡巴唑(dcarbazine)和重组IFN-α的初步结果表明有40%的反应率。已报道的全身用IFN-α的反应率在5%到30%之间，与传统的化疗相似[1]。大剂量IFN-β局部用药的治疗反应率大于60%，可用作I 期恶性黑素瘤肿瘤完全切除后的患者的辅助治疗。不同剂最IFN-γ治疗黑素瘤的大多数研究均有l0%的总反应率。目前认为IFN-γ单独疗法的治疗价值有限，与I 型干扰素合用治疗危重黑素瘤也不优于单独疗法。
1.4 日光性角化病 用IFN-α2b5MU 每个皮损内注射3 次/周，治疗3 周后有92%的治愈率[8]。
1.5 鳞癌 IFN-α在不适于外科切除或渴望非手术治疗的患者、复发者和已用放射治疗的病例可能考虑用。有转移倾向的鳞癌，IFNs 目前不应考虑作初始的治疗形式，用不同种类和剂量IFNs 治疗的复发率为2%~5%。多中心研究揭示，皮损内给IFN-α2b1.5MU，3 次/周，共3 周，对直径在0.5~2.0cm 的日光诱导的原发皮肤鳞癌有95%~97%的临床和组织学治愈率(但唇癌只有17%的反应率)。该疗法可获得满意的美容效果[9]。
1.6 基底细胞癌 皮损内注射干扰素，每次剂量0.5~1.5MU，3 次/周，3 周以上，对直径在5~20mm 的基底细胞癌，重组IFN-α2b 治疗消退率可达86%以上，而IFN-β因剂量不同消退率在50%~100%。IFN-γ因治愈率低副作用大不宜用于基底细胞癌。硬斑病样型治疗反应较差。治愈后1 年复发率5%~6%。干扰素疗法比较适合于拒绝外科手术或放射治疗者、伤口愈合障碍者、放射治疗后复发又有外科禁忌者和因功能部位或美容原因外科或其它疗法成问题者[2]。
1.7 皮肤T 细胞淋巴瘤 多用IFN-α2a 肌肉或皮下单独给药或与PUVA 或维甲酸合用。对小到中等面积的I 期或Ⅱ期覃样霉菌病，以9MU 每周3 次的剂量与PUVA 联合的疗效最好，治疗反应率达82.1%，平均完全消退时间为18.6 周。单独用IFN-α剂量从3MU/天~50 MU/m2/天，治疗最长达66 个月，反应率29%~85%。α干扰素治疗覃样霉菌的疗效依赖于肿瘤细胞的表型：肿瘤细胞丢失CD7 抗原和缺失CD5 抗原治疗反应率低。另外，IFN-α治疗可否诱导表皮分化抗原MY7 重新表达也与干扰素的疗效有联系。lFN-β在治疗上并不优于IFN-α，IFN-γ对Th-2 型淋巴瘤可能有治疗作用，而对Th-1 型淋巴瘤可能导致病情恶化[2]。
1.8 血管瘤 IFN-α以3MU/m2 的剂量在治疗位于气道肺或眶等威胁生命的血管瘤时，是一线疗法[10.11]。对致命的新生儿多发性血管瘤病，IFN-α2b 与强的松合用可控制病情[12]。
1.9 儿童慢性肉芽肿性疾病 FDA 批准用IFN-γ治疗。皮损面积大于0.5m2 体表面积的儿童，推荐剂量是50μg/m2，3 次/周，皮下终生给药[13]。可减少严重感染的发生，增加生存质量。
1.10 治疗其它皮肤病
1.10.1 盘状红斑狼疮和亚急性皮肤型红斑狼疮 有用IFN-α治疗获得部分或完全消退的报道。但停药后易复发, 并有恶化红斑狼疮的可能[2]。另有用IFN-α2b 维持治疗使SLE 活动的报道[4]。因此，红斑狼疮不宜使用α干扰素治疗。
1.10.2 白塞氏病 皮下给IFN-α3~9MU，3 次/周，可较好缓解皮肤粘膜症状，但对顽固的眼损害，仅作为辅助治疗[2]。IFN-γ对皮肤粘膜症状的反应率为80%，但对眼色素层炎80%的病例无效[15]。
1.10.3 银屑病 用IFN-α治疗可能使银屑病加重[2]。而 IFN-γ可诱导角朊细胞生长停止并促进其分化[16]。因此，有人认为IFN-γ在诸如银屑病的许多炎性病理过程中是潜在的免疫和表皮细胞生长分化调节剂。
1.10.4 异位性皮炎 有皮下给重组IFN-γ50μg/m212 周以上明显改善患者症状的报道[2]。
1.10.5 瘢痕疙瘩及硬皮病 IFN-α2bl.5MU，1 次/4 天，皮损内注射2 次治疗瘢痕疙瘩，9 天时面积平均减少50%[1]。有人用重组IFN-γ50μg，3 次/周，皮下注射治疗系统性硬皮病达1 年，症状没有明显改善[17]。
1.10.6 寻常疣/鲍温样丘疹病对顽固性病例可皮疹内注射IFNs。lFN-β的反应率高达81%，IFN-α2b 高达86%。也有人报告IFN 对疣没有作用[1]。
1.10.7 单纯疱疹 重组IFN-α、lFN-β对复发性单纯疱疹有效。外用重组IFN-α乳剂或凝胶可使唇或生殖器疱疹完全消退[2]。
1.10.8 带状疱疹 IFN-α3~6MU，3 次/周，皮下或皮损内给药，可缩短愈合时间，但对预防带状疱疹后神经痛无作用[18]。
2. 干扰素的禁忌症
对IFN-α、鼠免疫球蛋白、鸡蛋蛋白、大肠杆菌产物、注射成分或新酶素高度敏感者禁用干扰素。应慎重投药给有下列情况的患者：衰弱的内科疾病、糖尿病有酮症酸中毒倾向、高凝状态、心血管疾病、精神病、甲状腺机能障碍、肝病、自身免疫性疾病、器官或组织移植受者、妊娠和哺乳妇女。
3. 干扰素的副作用及其处理
对IFNs 的耐受个体间差异大，年轻患者比老年患者耐受治疗，但其副作用主要依赖剂量。开始给低剂量并缓慢增大，也能较好地耐受，长时间给药，如果剂量保持在1~5MU 之间，通常能很好地耐受；在6~10MU 经过一定适应阶段后也能耐受；剂量大于10MU 可见明显的副作用。大多数病例副作用轻而可逆。IFNs 的副作用大致分为两类：注射部位反应和全身反应。注射部位反应由局部红、肿和痛组成。最常见的全身反应包括发热、寒战、肌痛、不适和出汗的流感样症状。用药几周后，患者可能逐渐耐受；给扑热息痛也可控制；必要时给杜冷丁控制寒战。睡前给IFNs，增加液体摄入也有益于控制这些副作用。长期治疗发生的副作用如疲乏、嗜睡、厌食和体重减轻通常是剂量限制的。这些副作用只有在IFNs 每天剂量大于9MU 时才能看到，此时应调整剂量, 并保证足够的营养和热量摄入、保持水电解质平衡、保持正常的睡眠习惯等。胃肠道副作用以恶心、腹泻和味觉异常为特征，可见于30%~50%患者。小剂量IFNs 也可能引发精神运动症状，暂时性白细胞减少。大剂量IFNs 可引起斑秃、大疱性疹、雷诺现象和指(趾)坏死等。皮下注射重组IFN-β(罕见IFN-α)能引起皮肤溃疡。IFN-γ可使甘油三酯升高。IFNs 治疗能发生自身免疫反应。高累积剂量时，IFNs 可能导致心、肾、脑功能异常，电解质紊乱，严重影响造血系统等危险副作用[1、2]。关节炎是IFNs 治疗的罕见并发症, 羟基氯喹和强的松合用可控制[19]。因此，对所有患者，IFN 治疗前和治疗后定期检查血常规、血生化、部分凝血活酶时间是必要的。以前有心脏异常或癌症危重期患者治疗前和治疗期间做心电图。
4. 临床思考及展望
临床医生要从患者经济承受力、治疗最大获益、副作用等方面决定干扰素的正确使用，干扰素单独或与其它疗法相结合的治疗研究还在进行中，研究的焦点是如何增加消退率和延长无病间期、干扰素相关副作用的病理生理及其处理策略。
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