西妥昔单抗显著延长患者生存期

   长期以来,化疗改善复发/转移性头颈部鳞癌患者生存的作用有限,在这种形势下,《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med 2008, 359: 1116)最近发表的EXTREME研究就显得格外引人注目,因为该研究显示,西妥昔单抗联合铂类为基础的化疗作为一线治疗方案能显著延长上述患者的OS和PFS。

   西妥昔单抗是表皮生长因子受体(EGFR)靶向性单克隆抗体,通过阻断EGFR信号传导,可抑制肿瘤生长、侵袭、转移,对肿瘤细胞的DNA修复及肿瘤新生血管生成也有抑制作用。早先的动物实验已经证实,西妥昔单抗和顺铂在抑制肿瘤生长方面有高度协同作用。

  EXTREME研究纳入442例未经治疗的复发/转移性头颈部鳞癌患者,随机分组后,220例患者接受顺铂或卡铂+5-FU治疗,222例患者接受上述相同化疗加西妥昔单抗治疗。化疗+西妥昔单抗组疾病稳定的患者,接受西妥昔单抗维持治疗,直到疾病进展或出现不能接受的毒性反应。研究主要终点为OS,次要终点包括PFS、ORR及安全性。

  结果显示,在铂类为基础化疗的基础上加入西妥昔单抗,使患者的中位OS延长了2.7个月,单纯化疗组为7.4个月,而化疗+西妥昔单抗组则为10.1个月,后者死亡危险降低了20%(P=0.04,图1)。加用西妥昔单抗使中位PFS从3.3个月延长至5.6个月(P<0.001),疾病控制更持久(图2)。

  研究预设的亚组分析显示,在大多数亚组中,化疗+西妥昔单抗治疗均可改善相应患者的OS和PFS。

    
   验证 化疗加西妥昔单抗安全有效

   EXTREME研究表明,在铂类为基础的化疗方案中加入西妥昔单抗,还能使治疗有效率提高近一倍,单纯化疗组ORR为20%,化疗+西妥昔单抗组则为36%(比值比为2.33,95%可信区间为1.50~3.60,P<0.001)。有效率提高意味着肿瘤缩小带来的症状缓解几率增加。化疗+西妥昔单抗组疾病控制率(完全缓解、部分缓解和疾病稳定)也显著高于单纯化疗组(81%对60%,P<0.001)。

   化疗+西妥昔单抗一线治疗复发/转移性头颈部鳞癌可获得稳定的疗效,这已在多项研究中得到证实。例如,博特尼斯(Burtness)等开展的Ⅲ期临床试验表明,西妥昔单抗+顺铂方案的ORR显著优于铂类+安慰剂方案(26%对10%,P=0.03)。伯西斯(Bourhis)等进行的Ⅰ/Ⅱ期临床试验采用了西妥昔单抗+铂类+5-FU一线方案,结果ORR达36%。

  在提高有效率的同时,加入西妥昔单抗并未显著增加毒副作用。EXTREME研究中,西妥昔单抗联合化疗组的脓毒症发生率高于单纯化疗组,另可见9%与西妥昔单抗相关的3级皮肤反应和3%的3级以上输注反应。除此之外,单纯化疗组和西妥昔单抗联合化疗组的其他3/4级不良事件发生率均相似,两组中最常见的3/4级不良事件为中性粒细胞减少(分别为23%和22%)、贫血(分别为19%和13%)以及血小板减少(均为11%)。未发生西妥昔单抗相关死亡。

  此外,EXTREME研究还表明,西妥昔单抗可简单方便地应用于临床(图3)。

  链接 基于EXTREME研究结果,欧盟近日批准西妥昔单抗联合铂类为基础的化疗用于复发/转移性头颈部鳞癌的一线治疗。在此之前,包括欧盟在内的70个国家和地区批准该药联合放疗用于局部晚期头颈部鳞癌的治疗。在美国、俄罗斯、中国香港等国家和地区,该药还获准单独治疗化疗失败的复发/转移性头颈部鳞癌。此外,已有75个国家和地区批准该药用于结直肠癌的治疗。

图1 EXTREME研究单纯化疗组和化疗+西妥昔单抗组的OS

图2 EXTREME研究单纯化疗组和化疗+西妥昔单抗组的PFS

图3 西妥昔单抗联合铂类为基础化疗的临床用药方案