1 西妥昔单抗联合化疗一线治疗NSCLC的前期探索
表皮生长因子受体(EGFR)是备受瞩目的NSCLC治疗靶点,其表达与肺癌生长、转移及预后不良密切相关。
目前已经上市的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)主要被批准用于化疗失败患者的二线或三线单药治疗,小分子EGFR-TKI与化疗联合一线治疗的Ⅲ期临床研究结果并未显示出生存优势。
西妥昔单抗(爱必妥)是一种特异性结合EGFR的单克隆抗体,与现有的小分子EGFR-TKI 不同之处是该药与EGFR细胞外部分结合后,可阻断该受体介导的信号传导通路,同时还会引起EGFR内吞与降解,并诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC),杀伤表达EGFR的肿瘤细胞。该药在结肠癌和头颈部鳞癌的治疗中,已分别被证实与化疗或放疗联合可进一步延长患者生存期。
近年来,多项西妥昔单抗联合常规一线化疗治疗NSCLC的Ⅱ期随机对照研究显示,西妥昔单抗联合化疗可提高有效率,患者耐受性良好且有延长OS的可能。
2 FLEX研究浮出水面
(一) FLEX研究结果公布
2008年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,西妥昔单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期随机对照研究(FLEX研究)得以公布,并迅即成为会议的热点之一。
该研究显示,CV方案(顺铂80 mg/m2,d1,长春瑞滨25 mg/m2,d1、8,3周为1周期,最多6周期)中加入西妥昔单抗(首剂量400 mg/m2,继以每周250 mg/m2),与单纯CV方案化疗相比,可显著延长患者OS,这也是第一项证实抗EGFR靶向治疗联合一线化疗可延长含各病理类型NSCLC患者OS的临床研究。
FLEX研究共纳入1125例初治ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者,所有患者均无脑转移、未接受过抗EGFR药物治疗、经免疫组化(IHC)证实肿瘤组织均表达EGFR。所有患者随机分组,分别接受CV方案化疗,或CV方案+西妥昔单抗治疗,序贯西妥昔单抗维持治疗(图)。两组患者的人口学特征(年龄、性别、种族)和疾病特征 [病理类型、体能状态(PS)评分、吸烟状态、分期]均匹配良好。
结果显示,联合西妥昔单抗组的OS为11.3个月,1年生存率为47%,与化疗对照组的10.1个月和42%相比,差异具有显著性(P=0.044),风险比(HR)为0.87,提示联合治疗降低了13%的死亡风险。在目前靶向药物一线治疗晚期肺癌的临床研究中,FLEX研究是唯一一项在含有各病理类型的患者中产生显著OS益处的研究。
FLEX研究中,联合西妥昔单抗组的发热性中性粒细胞减少、痤疮样皮疹、腹泻和输液相关不良反应的发生有所增加,但发热并未增加菌血症的发生,也未影响给药,患者总体耐受良好。
(二) 皮疹亚组分析结果公布
以往多项研究显示,NSCLC患者接受抗EGFR靶向治疗后出现的皮疹,与可获得更大的生存益处相关。
FLEX研究的研究者进一步在化疗联合西妥昔单抗组中,按有无早发皮疹进行了亚组分析。
这一亚组分析结果在2008年9月的美国放射治疗及肿瘤学会(ASTRO)年会上公布。56%的患者在最初3周内出现痤疮样皮疹,中位OS长达15.0个月,与无早发皮疹者的8.8个月相比,差异具有高度显著性(P<0.001,HR=0.631,表1)。进一步的分析显示,是否出现皮疹与性别、PS评分、吸烟状态、病理类型和分期无关,提示早发皮疹可能是西妥昔单抗治疗相关生存益处的独立预测因子。
3 深入解读FLEX研究结果
(一) FLEX研究结果的临床获益
FLEX研究最初结果公布后,肿瘤学界曾对该结果出现了不同的解读声音。提出质疑的一方认为,治疗组与对照组相比,仅延长1.2个月的中位生存期,其费用-效益比和治疗价值有待进一步的观察;另一方专家则认为,后续二线治疗的差异可一定程度上解释这一问题,联合西妥昔单抗组中,接受二线EGFR-TKI治疗者的比例为17%,低于单纯化疗组的27%,这种不均衡可能掩盖了西妥昔单抗的生存优势。
ASTRO年会上公布皮疹亚组最新分析结果后,西妥昔单抗的治疗价值进一步得到证实,56%的接受治疗的患者出现早发皮疹,并可从联合治疗中获得较大的生存益处,中位生存期长达15.0个月,在绝大多数患者为Ⅳ期的临床研究中,获得如此长的中位生存期少有先例。
由此也引出了另一个有趣的问题:西妥昔单抗治疗后未出现皮疹的患者是否仍有生存获益?FLEX研究主持者之一加策迈尔(Gatzemeier)认为,需要对单纯化疗和联合治疗这两组中无皮疹患者的生存数据进行比较才能得出结论,在此之前,不建议根据有无早发皮疹决定是否停用西妥昔单抗。
(二) FLEX研究与ECOG 4599研究的比较
横向比较不同研究的结果时,应注意其患者人群的特征,这反映了治疗难度和生存获益的广泛性。
在FLEX研究公布之前,ECOG 4599研究是唯一一项靶向治疗联合一线化疗显著延长晚期肺癌患者中位生存期的临床试验,该研究显示卡铂+紫杉醇方案联合贝伐单抗,可较单纯化疗延长中位生存期2个月(12.3个月对10.3个月,P=0.003)。
应当注意,从病理类型、分期、PS评分、性别构成等因素来看,FLEX研究中患者的基线状况更具有挑战性(表2);FLEX研究中白种人亚组中位生存期的HR为0.80,而ECOG 4599研究中该HR为0.83,表明前者在具有更高治疗难度的患者中表现出了与贝伐单抗程度相似、范围更广的生存获益,显示了西妥昔单抗的一线治疗价值。
小结 FLEX研究是证实EGFR靶向药物联合一线化疗可显著延长含各病理类型NSCLC患者中位生存期的第一项临床研究。
西妥昔单抗联合顺铂+长春瑞滨方案在所入组患者治疗难度较高、后续治疗不利于显示疗效差距的情况下,仍产生了显著而广泛的生存优势;ASTRO会议上公布的皮疹亚组分析结果进一步证实了西妥昔单抗的治疗价值:在超过一半的联合治疗患者中,实现了15个月的中位生存期。
通过优化西妥昔单抗与化疗的联合方案、深入分析分子标志物对西妥昔单抗疗效的预测意义等,将可能有助于使患者从西妥昔单抗治疗中获得更大的生存益处。
图 FLEX研究设计
表1 最新FLEX研究亚组分析结果
| 有早发皮疹亚组(290例) | 无早发皮疹亚组(228例) | |
| 总生存期(月) | 15.0 | 8.8 |
| 无进展生存期(月) | 5.4 | 4.3 |
| 有效率(%) | 44 | 28 |
表2 FLEX研究与ECOG 4599研究患者基线状况对照
| 患者基线状况 | FLEX研究 | ECOG 4599研究 |
| PS 0/1/2 患者比例(%) | 24/59/17 | 40/60/0 |
| Ⅳ期患者比例(%) | 94 | 74 |
| 鳞癌/腺癌患者比例(%) | 34/46 | 0/88* |
| 女性患者比例(%) | 31 | 42 |
*出于安全考虑,ECOG 4599研究排除鳞癌患者入组