导读：一种新型BLyS抑制剂类药物—Benlysta(belimumab)，日前得到了FDA同意快速审批，用于治疗系统性红斑狼疮，研究显示，Benlysta能够抑制病情的发展，并且还能防止疾病的突然发作。 日前，GSK和美国人类基因组科学公司（HGS）合作推出的系统性红斑狼疮新药—Benlysta(belimumab)，得到了FDA同意快速审批，此审批工作有望于今年12月9日完成。 Benlysta是一种蛋白质疗法药，主要用于医治系统性红斑狼疮（SLE）。Benlysta是一种BLyS抑制剂类新型药物，也是在同类药当中首个完成Ⅲ期临床实验的产品。早在今年6月4日，GSK也向欧洲药监局递交了该药的销售申请。 Benlysta申请内容包括药物的两项关键Ⅲ期临床实验数据，参加这两次实验的受试者达1684人，均为SLE患者。实验结果显示，这种静脉注射制剂与目前的标准药联用之后，能够抑制病情的发展，并且还能防止疾病的突然发作。 如果Benlysta最后能获准在美国上市，则能为缺乏特异性治疗药物的SLE患者提供一种有效的选择，是SLE患者的福音。50多年来，还没有任何的SLE新药通过批准。 红斑狼疮是一种多发于青年女性的累及多脏器的自身免疫性的炎症性结缔组织病。近年来中西结合的治疗，皮质类固醇和免疫抑制剂的合理应用，使本病的预后有较大的改善，但还是缺乏特异性治疗药物。Benlysta研发成功，有望为全球红斑狼疮患者带来更多的获益。 BENLYSTA完整处方资料。 注射用BENLYSTA® (belimumab)，只为静脉注射 美国初次批准：2011 适应证和用途 BENLYSTA是一种B-淋巴细胞刺激剂(BLyS)-特异性抑制剂适用于治疗正在接受标准治疗的有活动性，自身抗体-阳性，全身性红斑狼疮成年患者(1, 14)。 使用限制： 尚未在有严重活动性狼疮肾炎或严重活动性中枢神经系统狼患者疮中评价BENLYSTA的疗效(1)。尚未研究BENLYSTA与其它生物制品或静脉环磷酰胺联用(1)。不建议在这些情况中使用BENLYSTA。 剂量和给药方法- （1）推荐给药方案是对头3剂间隔2-周10 mg/kg和其后间隔4-周。配制，稀释和只作为静脉输注在1小时期间给药。(2.1) （2）为预防输注反应和超敏性反应考虑预防给药(2.2) 剂型和规格 单次使用belimumab冻干粉小瓶： （1）每小瓶120 mg (3) （2）每小瓶400 mg (3) 禁忌证 既往对belimumab过敏反应。(4) 警告和注意事项 （1）死亡率：临床试验的对照阶段期间用BENLYSTA比用安慰剂报道更多死亡。(5.1) （2）严重感染：在接受免疫抑制剂，包括BENLYSTA患者中曾报道严重和有时致命性感染。有慢性感染患者中慎用。BENLYSTA治疗期间如患者发生新感染考虑中断BENLYSTA治疗。(5.2) （3）超敏性反应，包括过敏反应：曾报道严重反应。应由准备处理过敏反应保健提供者给予BENLYSTA。给予BENLYSTA期间和后适当时间监视患者。(2.2, 5.4) （4）抑郁：在BENLYSTA研究中曾报道抑郁和自杀倾向。应指导患者如经受新或恶化的抑郁，自杀想法或其它情绪变化联系他们的保健提供者。(5.6) （5）免疫接种：不应同时给予活疫苗与BENLYSTA。(5.7) 不良反应 在临床试验中常见不良反应(≥5%)是：恶心，腹泻，发热，鼻咽炎，支气管炎，失眠，肢体疼痛，抑郁，偏头痛，和咽炎。(6.1) 为报告怀疑不良反应，联系Human Genome Sciences, Inc公司电话1-877-423-6597或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch. 在特殊人群中使用 （1）妊娠：可得到注册。(8.1) 一般描述 BENLYSTA(belimumab)是一种对可溶性人B淋巴细胞刺激剂蛋白(BLyS，也被称为BAFF和TNFSF13B)特异性的人IgG1λ单克隆抗体。Belimumab分子量接近147 kDa。Belimumab是通过重组DNA技术在一种哺乳动物细胞表达系统中生产的。 BENLYSTA是以一种消毒，白色至灰白色，无防腐剂，为静脉输注的冻干粉供应。在用注射用无菌水，USP，配制[见剂量和给药方法(2.3)]。各单次使用小瓶输送在0.16 mg/mL枸橼酸，0.4 mg/mL聚山梨醇80，2.7 mg/mL枸橼酸钠，和80 mg/mL蔗糖，pH 6.5的80 mg/mL belimumab。 临床药理学 作用机制 BENLYSTA是一种BLyS-特异性抑制剂阻断可溶性BLyS，一种B-细胞生存因子，与其在B细胞受体上的结合。BENLYSTA不直接与B细胞结合，但结合BLyS，BENLYSTA抑制B细胞的生存，包括自身反应性B细胞，和减少B细胞分化至产生免疫球蛋白的浆细胞。 临床研究 在三项随机化，双盲，安慰剂对照研究涉及2133例按照美国风湿病学院标准(试验1 ，2，和3)SLE患者被评价BENLYSTA的安全性和有效性。排除有严重活动性狼疮肾炎和严重活动性CNS狼疮患者。患者是用医护SLE治疗方案的稳定治疗与下列任何一种比较(单独或联用)：皮质激素，抗疟药，NSAIDs，和抗炎药。不允许使用其它生物制品和静脉环磷酰胺。 试验1：BENLYSTA 1 mg/kg,，4 mg/kg，10 mg/kg 试验1纳入449例患者和在SLE患者中52周期间评价剂量1，4，和10 mg/kg BENLYSTA加医护标准比较安慰剂加医护标准。在基线时患者有SELENA-SLEDAI评分 ≥ 4和自身抗体史(抗核抗体(ANA)和/或抗-双-链DNA(anti-dsDNA)，但在基线时人群的28%是自身抗体阴性。共同主要终点是在24周时 SELENA-SLEDAI评分变化百分率和52周期间至首次复燃时间。任何BENLYSTA组和安慰剂组间未观察到显著差别。 本研究的开拓性分析确定一子组患者(72%)，是自身抗体阳性，其中BENLYSTA似乎提供效益。这个结果告知设计试验2和3和导致选择目标人群和适应症限制于自身抗体-阳性的SLE患者。 试验2和3：BENLYSTA 1 mg/kg和10 mg/kg 试验2和3是在SLE患者中随机化，双盲，安慰剂对照试验，设计相似除了时间-试验2是76周时间和试验3是52周时间。合格的患者有活动性SLE病，定义为在筛选时SELENA-SLEDAI评分≥6，和自身抗体试验结果阳性。如患者曾接受靶向B-细胞治疗或如患者正在接受其它生物制品被排除研究外。在研究前6个月或期间不允许静脉环磷酰胺。试验2主要在北美和欧洲进行。试验3在南美，东欧，亚洲和澳大利亚进行。 基线同时药物包括皮质激素(试验2：76%，试验3：96%)，抗炎药(试验：56%，试验3：42%：包括硫唑嘌呤, 甲氨蝶呤和麦考酚酯)，和抗疟药(试验2：63%，试验3：67%)。大多数患者(>70%)是接受2类或更多来别SLE药物。 在试验2和试验3中，在基线时多于50%患者有3个或更多活动器官系统。根据SELENA SLEDAI在基线时最常见活动性器官系统是粘膜皮肤(在两项研究均为82%)；免疫(试验2：74%，试验3：85%)；和肌肉骨骼(试验2：73%，试验3：59%)。低于16%患者有某种程度肾活性和少于7%患者有血管，心-呼吸，或CNS系统活性。 在筛选时，患者根据其SELENA-SLEDAI评分(≤9相比≥10)按疾病严重程度，蛋白尿水平(<2 g/24 hr相比 ≥2 g/24 hr)，和种族(非洲或土著美洲血统相比其它)分层，而后随机化赋予接受BENLYSTA 1 mg/kg，BENLYSTA 10 mg/kg，或安慰剂除了标准医护。患者在1小时期间被静脉给予研究药物在第0，14，28天，然后每28天，试验3 中共48周在和在试验2中72周。 主要疗效终点是一种组合重点(SLE反应者指数或SRI)，其反应定义为在第52周与基线比较符合下面标准的各点： （1）在SELENA-SLEDAI评分中减低≥4点，和 （2）无新的英伦三岛狼疮性评估组(BILAG)一种器官结构评分或2项新BILAG B器官结构评分，和 （3）在医生全面评估(PGA)评分中无恶化(增加<0.30-点)。 SLE反应者指数SRI用SELENA-SLEDAI评分作为疾病全面活动度中减低是一种客观量度；BILAG指数确保在任何特异性器官系统中无显著恶化；而PGA保证疾病活动度改善是不伴有患者总体情况的恶化。 在试验2和3中，在两项研究中达到被主要终点所定义的SRI反应SLE患者的比例，BENLYSTA 10 mg/kg 组都显著高于安慰剂组。在两项试验中，对SRI的影响BENLYSTA 1mg/kg组相对于安慰剂不是恒定一致地显著不同。1 mg/kg剂量不是推荐剂量。对于终点的各个组分治疗组间比较反应率的趋势一般地与SLE反应者指数SRI一致(表3)。在试验2中第76周时，用BENLYSTA 10 mg/kg的SRI反应率与安慰剂无显著差别(分别39%和32%)。   在SLE反应者指数SRI中所见疾病活动度减低主要与最常见涉及器官系统即粘膜皮肤，肌肉骨骼，和免疫的改善有关。 黑人/非洲-美国人患者中影响： 在黑人种族患者中进行SLE反应者指数SRI反应率的开拓性子组分析。试验2和试验3结合，在BENLYSTA组中在黑人患者(N=148)SRI反应率低于安慰剂组(对安慰剂为22/50或44%，15/48或对BENLYSTA 1 mg/kg为31%。而18/50或对BENLYSTA 10 mg/kg为36%)。在试验1中，在BENLYSTA组黑人患者(N=106)似乎与研究人群的其余部分没有表现出有不同反应。虽然从这些子组分析不能得出确定的结论，当在黑人/非洲美国人SLE患者考虑BENLYSTA治疗时应谨慎使用。 对同时甾体治疗影响： 在试验2和试验3中，在基线时分别有46%和69%患者接受泼尼松[prednisone]在剂量> 7.5 mg/day。在两项试验中，第40至第52周期间至少25%比例的患者能减低平均泼尼松剂量至≤7.5 mg/day，对BENLYSTA相对于安慰剂不是恒定一致显著不同。在试验2中，接受BENLYSTA 10 mg/kg患者有17%和接受BENLYSTA 1 mg/kg患者有19%达到这个水平的甾体激素减低相比较接受安慰剂患者有13%。在试验3中，接受BENLYSTA 10 mg/kg, BENLYSTA 1 mg/kg,和安慰剂患者分别有19%，21%，和12%达到该水平甾体激素的减低。 对严重SLE复燃影响： 对于试验2和3都计算经受一次严重SLE复燃的概率，如被一种改良的SELENA试验复燃标准定义其中除外触发严重复燃只被SELENA-SLEDAI评分增加至>12。在两项试验中对BENLYSTA相对于安慰剂，52周期间至少有1次严重复燃患者的比例不是恒定一致地显著不同。在试验2中，接受 BENLYSTA 10 mg/kg患者18%的和接受BENLYSTA 1 mg/kg 患者16%有1次严重复燃与之比较接受安慰剂患者为24%。在试验3中，接受BENLYSTA 10 mg/kg，BENLYSTA 1 mg/kg和安慰剂患者分别有14%，18%，和23%一次严重复燃。