多发性骨髓瘤（MM）是骨髓浆细胞恶性肿瘤。在过去的40年中，对MM的治疗主要采用化疗，约70%患者对化疗有效，但患者最终发生耐药，平均生存期仅2.5～3年。近10余年来，造血干细胞移植的应用为MM的治疗提供了新途径。由于MM患者的发病年龄较大，异基因骨髓移植的相关死亡率较高，可达40%以上；自体干细胞移植虽可降低移植的相关死亡率，但复发率较高。为此国内外学者致力于寻找MM治疗的新途径。

1 骨髓微环境与MM

骨髓瘤细胞定位在骨髓，骨髓基质为其提供营养和细胞因子的支持[1]。瘤细胞与骨髓基质细胞（BMSCs）的粘附促进BMSCs中核因子kB (NF-kB)依赖的IL-6的转录与分泌，IL-6主要调节骨髓瘤细胞的生长、生存，并阻止药物诱导的骨髓瘤 细胞凋亡。骨髓瘤细胞与BMSCs均分泌血管内皮生长因子(VEGF)，而MM细胞与BMSCs的粘附可以上调VEGF的分泌。MM细胞分泌的细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、IL-6、VEGF等，可以进一步上调BMSCs分泌IL-6，它们的相互作用可增加多种细胞因子的分泌：促进骨髓瘤生长的因子(IL-6、IGF-1、VEGF)、阻断药物诱导凋亡的因子(IL-6、IGF-1)、激活迁移的因子(VEGF)、促进骨髓瘤细胞与BMSCs粘附的因子(TNF-α)，以及刺激血管新生的因子(VEGF)的分泌。尽管TNF-α不能直接改变骨髓瘤细胞的生长与生存，但TNF-α可诱导MM细胞与BMSCs的细胞表面粘附分子—可溶性细胞间粘附因子(ICAM-1)及血管内皮细胞粘附分子(VCAM-1)的表达上调，使BMSCs粘附MM细胞增加，诱导IL-6分泌增加。IL-6通过RAS-MAPK途径使细胞增殖加强；JAK-STAT途径增强细胞存活力；活化PI3K-AKT信号途径阻止地塞米松介导的凋亡；阻断单核细胞向树突状细胞分化；破坏宿主对MM细胞的免疫力；诱导VEGF分泌。此外，MM细胞通过与纤连蛋白连结，使cFLIPL从细胞器膜中释放并积聚，cFLIPL与procasepase-8竞争Fas相关死亡区蛋白，从而阻止细胞凋亡。

随着对其发生机制的深入研究，形成了针对其发病机制的靶向治疗。

2 沙利度胺及其衍生物

反应停及其衍生物治疗骨髓瘤的具有以下机制[2]：

l）抗血管新生作用：粘附于BMSCs 的骨髓瘤细胞上调BMSCs和MM细胞分泌的血管内皮生长因子(VEGF)，VEGF不仅可以促进血管新生，而且介导MAPK的活性，并能使骨髓瘤细胞增殖。反应停可通过抑制bFGF、VEGF的表达或阻断bFGF、VEGF对血管内皮细胞的刺激诱导的MAPK信号通路作用或抑制血管内皮生长因子受体而发挥抗血管新生作用。

2）对骨髓瘤细胞的直接杀伤作用：反应停及其类似物可通过自由基介导的DNA氧化损伤直接抑制骨髓瘤细胞和BMSCs的增殖并杀伤肿瘤细胞。反应停作为一种共同刺激因子刺激CD4+T细胞的增殖，上调IFN-a、IL-2表达，从而杀死肿瘤细胞；还可以通过增加自然杀伤细胞(NK细胞)和LAK细胞的数量和功能来杀伤肿瘤细胞。

3）调节细胞因子的表达：骨髓瘤细胞与BMSCs相互作用，触发并促使与骨髓瘤细胞生长与增殖有关的因子分泌，包括IL-6、IL-11、IL-1β、TGFβ、TNF-α和VEGF，与骨髓瘤细胞的生长、凋亡以及耐药有关。反应停可以调节粘附分子的表达，阻断MM细胞与BMSCs的相互粘连，进而阻止与肿瘤细胞生长与增殖相关的细胞因子的分泌，可以有效地干扰MM细胞与骨髓微环境的相互作用。TNF-α可以活化了NF-κB，后者可通过一系列相关基因表达阻断细胞凋亡。Thal／IMiDs可直接影响TNF-α的生成，减少NF-κB的活化，加速MM细胞的凋亡。

4）免疫调节作用：其免疫调节作用表现在对一些细胞因子和粘附分子的表达以及免疫细胞活性的调节等诸多方面。反应停能刺激CTL细胞的增殖，促进IL-2与IFN-γ的分泌；还可增强NK细胞对瘤细胞的杀伤力，增强其对抗瘤活性。这对克服肿瘤耐药和彻底清除微小残留病可能具有重要意义。

5）对骨髓瘤细胞基因的影响：应用基因表达谱研究发现反应停可以影响骨髓瘤细胞55个基因的差异表达，这些基因的功能包括抑制肿瘤生长、促进凋亡，减少血管生成、降低血管密度，并直接抑制单克隆免疫球蛋白的产生，调整血红蛋白的生成。

Barlogie等[3]应用反应停200mg/d单药治疗169例新诊断MM患者，缓慢增加至800mg/d。有效率为37％，大部分病人在6周内可取得疗效。治疗有效的同时，表现为骨髓中恶性浆细胞浸润减少和血红蛋白水平上升，2年EFS和OS分别为20％和48％。IFM报道反应停单药治疗的83例晚期MM患者，总有效率为66％。年龄>60岁、从诊断到治疗时间较长、需要红细胞输注、IgA型MM、血小板计数低和血浆白蛋白<30g/L等，是预后差的相关因素。无上述不良相关因素的38例患者，治疗后一年的OS与EFS分别是87％和78％；有上述不良相关因素之一的46例患者，治疗后一年的OS与EFS分别是40％和32％。反应停治疗的最佳剂量尚来确定。对于某些不能耐受大剂量(>200mg/d)的患者，采用小剂量反应停治疗亦可取得较好疗效。对12例难治复发性MM病人(包括4例浆细胞白血病患者)应用小剂量反应停(中位剂量175mg/d)治疗，结果有5例(42％)患者获得部分缓解，M蛋白下降80％(63％~90％)。

反应停与地塞米松具有协同作用。Dimopaulos等[4]报道联合反应停与地塞米松治疗44例复发耐药的MM患者其中77％的患者VAD耐药，反应停的起始剂量为200mg/d，2周内增加至400mg/d，地塞米松20mg/(m2/d)口服，于第1个疗程的d1~4、d9~12、d17~20用药，以后每月用药4天。结果55％的患者获得部分缓解，中位缓解时间13个月，并且对既往曾应用过地塞米松化疗方案耐药者亦有效。西班牙学者应用反应停、环磷酰胺和地塞米松(Tha cyDex)治疗22例难治与复发性MM患者，反应停逐步加量到800mg/d，环磷酰胺连续口服50mg/d，地塞米松40mg/d，每3周用4天，其中13例病人对治疗有效(有效率77％)，包括9例M蛋白下降>50%，3例完全缓解，5例病情进展，猝死1例，感染加重1例。结果表明ThaCyDex方案可作为复发/难治MM患者的治疗方法。沙利度胺+美法仑或沙利度胺+美法仑+地塞米松治疗复发性难治性MM的有效率为82%。联合脂质体多柔比星+长春新碱+地塞米松治疗复发性难治性MM的临床研究显示，总有效率为74%。

反应停除具有致畸作用外，其主要副作用还包括便秘、嗜睡、继发性停经、皮疹及外周神经病变，3~4度不良反应者<10%。在副作用中，特别需要注意和警惕的是静脉血栓(VTE)和神经病变。应用小剂量法华林可以有效地预防VTE的发生。

沙利度胺类似物--Revlimid其促T细胞增殖的作用和刺激IL-2和IFNg分泌作用分别为沙利度胺的2000倍和100倍，且对TNFa的抑制作用更强，而诱导MM细胞凋亡，下调NFkB的活性与沙利度胺类似。Richardson等[5]报道的27例复发性难治性MM患者分别按一日5、10和25mg剂量服用Revlimid，24 例患者中有17例M蛋白减少³25%，25mg组可见骨髓抑制，但无嗜睡、便秘和神经系统病变发生。随后Rajkumar等应用Revlimid+地塞米松治疗新诊断的MM[6]，发现Lenalidomide 25 mg/d，d1-21+ Low dose Dex40 mg/ d，d 1, 8, 15, 22x 4周期，其CR+VGPR为44%，≥PR为88%，并且在高危病人仍可获得38%CR+VGPR，≥PR为81%，在标危患者为45%，≥PR为89%。对207例难治/复发的MM病人，其中41%病人伴有del13q；14%伴t(4;14), 7%伴del17p，总的反应率为59%, CR 7%, VGPR 14%，中位PFS 9.6月, 中位OS 15.1月。其主要副反应为粒细胞减少，但停药后1-2周缓解。便秘、乏力轻微，血栓事件较反应停明显减少。

3 蛋白酶体抑制剂

蛋白酶体是存在于真核细胞中的蛋白酶复合体，能将泛素标记的蛋白质降解。蛋白酶体的主要功能是将细胞内非必需的蛋白质降解成短肽，以达到清除非必需蛋白质的目的。蛋白酶解过程是细胞许多基本活动所必需的，包括：细胞增殖和分化、细胞表面受体或离子通道的调节、蛋白质分泌、DNA 修复、免疫调节、炎症反应等。体内大多数蛋白质包括细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂和抑癌蛋白如细胞周期蛋白（如细胞周期蛋白b1、p53、p27等）都通过泛素-蛋白酶体途径得以降解

硼替佐米(Bortezomib)是第一个进入临床应用的蛋白酶体抑制剂，是一种双肽基硼酸盐类似物。通过选择性地与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合，而可逆性抑制蛋白酶体26S 亚单位的糜蛋白酶/ 胰蛋白酶活性。硼替佐米特异性抑制蛋白酶体26S 亚基的活性后，能明显减少核因子κB (NFκB)的抑制因子( IκB)的降解，IκB与NFκB结合后能有效抑制NFκB的活性，抑制与细胞增殖相关的基因的表达，减少IL-6 等骨髓瘤细胞生长因子的分泌和粘附因子的表达，最终导致肿瘤细胞凋亡。

一项针对新诊断MM患者II期临床试验，患者接受标准剂量的硼替唑咪的治疗，最多6个疗程，其中前两个疗程仅用硼替唑咪。对于两个疗程后未能获得PR以上疗效的患者及4个疗程未达CR者，在应用硼替唑咪的当天及次日均加用地塞米松40mg/d。起效的中位时间是1.9个月，有效率随着时间的推移而得到提高：2个疗程后，总的有效率为49%，其中包括10% 的CR/nCR；而试验结束时，18%的患者达CR/nCR，69%的患者获PR，总的有效率为87%。应用PAD方案（硼替唑咪、阿霉素、地塞米松）诱导4个疗程治疗新诊断的MM患者，然后行外周血干细胞采集与ASCT[7]。标准剂量硼替唑咪+地塞米松40mg/d（第1疗程d1-4, 9-12, 17-20，第2-4疗程d1-4），21d为1疗程，阿霉素剂量逐渐递增（0.4-5.9 mg/m2 d1-4）。21例患者接受了治疗，总的有效率为95%，其中CR率24%，nCR率5%。有效的患者，71%仅1疗程即获得PR，95% 2疗程后PR。全球多中心III期临床研究随机研究（VISTA）[8]，比较VMP（n=337）和MP（n=331）方案，入选患者为初治的有症状MM患者，且由于年龄（≥65岁）或合并疾病而不适用HDT-ASCT方案，二组≥PR的缓解率分别为71%和35%（CR率分别为30%和4%），中位缓解时间分别为19.9月和13.1月，而二者中达到CR患者的缓解时间发表为24月和12.8月。VMP与MP的不良反应发生率相似，患者耐受性良好。

在SUMMIT试验（多中心、开放的、非随机的、II期临床试验）中，202例复发难治性MM患者接受治疗：硼替唑咪1.3 mg/m2，d1、4、8、11；3周为1疗程，共计8个疗程；如果效果不佳，加用口服地塞米松（20mg/d，硼替唑咪给药当天及次日）。本研究中，92%的可评价患者既往曾接受3种抗骨髓瘤药物治疗，91%的患者对其近期的治疗耐药。按照EBMT标准，硼替唑咪的有效率为35%，其中CR率7%，nCR率12%。中位总的生存期（OS）在16个月以上，中位疗效持续时间12个月[9]。在CREST试验中，54例复发难治性MM患者随机接受硼替唑咪静脉用药1.0mg/m2或1.3 mg/m2（d1、4、8、11；3周为1疗程，最多8个疗程）；如果2个疗程后疾病出现进展，或者4个疗程后疾病稳定，加用地塞米松。硼替唑咪单药的CR+PR率：1.0mg/m2组30%（8/27），1.3 mg/m2组38%（10/26）。接受硼替唑咪联合地塞米松治疗的CR+PR率：1.0mg/m2组37%，1.3 mg/m2组50%。III期随机临床试验(APEX)治疗复发MM患者[10]。在该试验中，与地塞米松单药组相比，硼替唑咪单药组缓解率更高，至疾病进展时间更长，显著改善了患者的生存。中位随访22个月后，硼替唑咪组预计中位总的生存期（OS）是29.8个月，而地塞米松组仅23.7个月。硼替唑咪单药组总的有效率43%，其中CR/nCR率15%。

4 单克隆抗体的应用

4.1 抗IL-6抗体

IL-6是MM细胞生存，增殖的最重要的细胞因子，能阻止由地塞米松和化疗介导的骨髓瘤细胞的凋亡。在体外抗IL-6的单克隆抗体能阻止骨髓瘤细胞株和原代MM细胞的增殖。

临床前研究发现抗IL-6的单克隆抗体CNTO328能通过抑制IL-6的信号而增强蛋白体酶抑制剂硼替唑咪的细胞毒作用。单一CNTO328能抑制IL-6依赖细胞株（ANBL-6和KAS-6/1）的增殖，且呈剂量依赖关系。CNTO328联合硼替唑咪不仅对IL-6依赖细胞有增强硼替唑咪的细胞毒作用，而且对非IL-6依赖细胞株（H-929，MM1.S和RPMI8226）也有同样的作用。虽然单独的CNTO328或硼替唑咪对IL-6依赖细胞株的凋亡率在8%到56%，但两者联合，80%的细胞出现死亡。CNTO328虽不能导致非IL-6依赖细胞株的凋亡，但能很强的增强硼替唑咪的促凋亡作用。

CNTO32与硼替唑咪联合应用，具有以下作用机制[11]：1）虽然抗IL-6单克隆抗体CNTO328不能激活caspase-3，caspase-8， caspase-9，但能增强硼替唑咪激活caspase-3，caspase-8， caspase-9的作用，从而促进细胞凋亡； 2）CNTO328 能抑制IL-6引起的P44/42  MARK的激活，促进硼替唑咪减少细胞内被激活的P42和P44 MARK的含量，同时减低P42和P44 MARK磷酸化水平； 3）CNTO328抑制STAT-1的磷酸化，完全抑制通过STAT-1的信号，调节HSP-70的表达水平，但不影响STAT-1的总体水平； 4）CNTO328废除IL-依赖细胞株IL-6引起的STAT-3的磷酸化，调节HSP-70的表达水平。

4.2 抗CD40单克隆抗体：

CD40是肿瘤坏死因子受体家族的成分，在MM细胞有很高的表达，其与CD40L结合能促进正常和恶性B细胞生长。CD40在初治的MM细胞上广泛表达，在进展期的MM细胞上高水平表达。

抗CD40的单克隆抗体有人鼠嵌合型的SGN-40和人源型的CHIR-12.12抗体。CHIR-12.12抗体能抑制CD40L介导的外周血淋巴细胞的增殖，而不干扰基线淋巴细胞的增殖；通过ADCC作用杀死CD40 表达的淋巴瘤细胞。CHIR-12.12抗体比抗CD20单克隆抗体具有更强的细胞毒作用。SGN-40同时还具有上调肿瘤坏死因子（TNF）家族配体，从而提高其细胞毒效应。

CHIR-12.12抗体能结合到表达CD138阳性的骨髓瘤细胞株和原代骨髓瘤细胞上，抑制CD40L介导的骨髓瘤细胞的增殖[12]。CHIR-12.12抗体特别能拮抗CD40介导的骨髓瘤细胞和基质细胞的IL-6和VEGF的分泌；干扰CD40L介导的骨髓瘤细胞与粘连蛋白和骨髓基质细胞的粘连，最后通过ADCC作用杀伤表达CD40的MM细胞。雷利度胺能增加NK细胞的CD40L的表达，从而使抗CD40抗体大大增强了NK细胞对MM自身瘤细胞的杀伤溶解作用。Tai预言免疫调节剂联合SGN-40将是治疗MM的新的治疗方案。

4.3 抗β2-微球蛋白单克隆抗体

β2-微球蛋白（β2MG）的水平与MM患者的总生存有关，是MM预后的独立判断因素。抗β2-微球蛋白单克隆抗体能结合到β2MG/MHC-I分子表面，激活Lyn和PLCγ2，从而激活c-Jun N末端激酶（JNK）上游激酶并使其磷酸化，ASK1,MLK3和MEKK1的磷酸化，进一步激活MKK4/7的磷酸化，最终激活JNK，而导致骨髓瘤细胞凋亡。抗β2-微球蛋白单克隆抗体还能抑制骨髓瘤细胞的PI3K/Akt 和ERK信号途径，促进细胞的凋亡，增加骨髓瘤细胞对地塞米松的敏感性[13]。

4.4 抗成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）单克隆抗体

大约15%至20%的MM患者具有FGFR3/MMSET高表达，与t(4;14)有关。FGFR3通过MAPKs和PI3K途径调节骨髓瘤细胞的生长、分化、迁移和成活。FGFR3高表达与细胞耐药、患者生存期短有关。人源的抗FGFR3单克隆抗体（PRO-001）能选择性地抑制FGFR3激酶活性[14]。在小鼠肿瘤模型中连续4周注射PRO-001，肿瘤生长减少90%，且没有明显的毒性作用。伴有t(4;14)染色体异常的人MM患者的的原代细胞，对PRO-001均很敏感，抗体能促进细胞凋亡。而对非t(4;14)染色体异常、不表达FGFR3的原代细胞无此作用。

4.5 抗CD20 单克隆抗体

CD20在13%至22%MM患者浆细胞表达，且与骨髓瘤患者的较低的生存时间(13比25个月)有关，预后差。骨髓瘤细胞CD20表达与t(11;14)异常有关，83%的CD20+的骨髓瘤患者发现有t(11;14)的异常，50%浆细胞白血病患者表达CD20。

Moreau等[15]应用抗CD20单克隆抗体治疗14例MM患者，其中初治7例，复发难治7例；所有患者均表达CD20抗原。微小反应（MiR） 1例，疾病稳定（SD） 5例，疾病进展 （PD）3例，无效 5例。Hsi等用Rituximab-/+ MP方案治疗41例新诊断的MM患者，6例表达C20抗原。单用Rituximab的仅16%患者获得MR和MiR，加MP方案的患者42%MR，25%MiR，28%SD，6%进展。Rituximab联合细胞毒药物（MP），明显提高了Rituximab的反应率，但其骨髓抑制比单用MP方案更常见。

5 针对细胞因子的治疗

5.1 针对VEGF的治疗

VEGF是功能最强的促血管内皮生成的细胞因子，在肿瘤细胞的血管生成中起着重要作用。反应停及其类似物作用机理主要是抑制VEGF分泌从而减少血管生成。目前正在寻找特异性抑制VEGF及其受体VEGFR的药物来靶向治疗MM的血管新生。针对VEGFR2的抑制剂SU5416进行了II期多中心临床研究[16]。另一个VEGFR抑制剂-ZD6474（ZactimaTM）的II期临床试验应用ZD6474治疗复发的MM患者能降低VEGF水平，患者能耐受性好。

5.2 针对MIP-1α的治疗

巨噬细胞炎性蛋白1α（MIP-1α,CCL3）在骨髓造血和破骨细胞募集、分化中起着重要作用。其受体为CCR1、CCR5。MIP-1α直接作用于人破骨细胞的前体细胞，诱导产生溶骨损害。MIP-1α还能增强骨髓基质细胞的RANKL 和IL-6表达，进一步加重骨损害和增加肿瘤负荷。在动物模型中，反义MIP-1α明显降低骨损害[17]。针对MIP-1α和它的受体的中和性抗体能有效阻止骨吸收，也能减轻肿瘤负荷。MLN3897是特异性的CCR1抑制剂，能明显抑制破骨细胞功能，并抑制MM细胞与破骨细胞的粘附，抑制MM细胞的存活和增殖。

5.3 针对RANKL的治疗

NFκB 配体的受体活化因子（RANKL）主要由破骨细胞产生，其次是骨髓基质细胞、免疫细胞产生。RANKL能直接作用于成熟的破骨细胞，具有激活成熟的破骨细胞并介导其增殖作用。AMG162是RANKL的单克隆抗体。能结合并中和RANKL，阻止RANKL与RANK的结合。RANK-Fc是RANKL的重组体，由RANK的细胞外段与人IgG1 Fc段结合的融合蛋白。RANK-Fc能阻止RANKL与RANK的结合，从而减少破骨细胞的激活。

5.4 针对SDF-1的治疗

在MM中，SDF-1与其配体CXCR4结合，诱导骨髓瘤细胞粘附于内皮细胞并归巢于骨髓微环境中。SDF-1/ CXCR4促进基质细胞分泌IL-6和VEGF而间接促进MM细胞的存活和转移。AMD3100是CXCR4的抑制剂，能阻止MM细胞归巢入骨髓中，从而阻止疾病进展；也能促进骨髓瘤细胞从骨髓中释放入外周血，从而对化疗药物更敏感。

6 其它正在进行的研究

6.1 组蛋白去乙酰化酶抑制剂

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）/转录共抑制因子复合体抑制与造血发育分化相关的靶基因转录。HDAC抑制剂--SAHA可下调MM特异性致病基因的表达。SAHA还可以抑制泛素或蛋白酶体基因的转录，提示HDCA抑制剂与bortezomib联合可以协同抑制蛋白酶体活性[18]。

6.2 热休克蛋白90抑制剂

热休克蛋白90（hsp90）是一个分子伴侣，防止蛋白质意外降解，保持蛋白质分子的空间构象，保证蛋白质发挥正常的生物学功能。选择性hsp90抑制剂（geldanamyin，GA）及其类似物（17-AAG）具有诱导MM细胞凋亡的作用。Bortezomib治疗MM时，细胞中hsp90代偿性升高，与骨髓瘤细胞耐药有关。GA或17-AAG可能协同bortezomib诱导MM细胞凋亡，克服耐药[19]。

6.3 法尼基转移酶抑制剂

约有30%～50%的MM患者存在ras基因的突变激活，RAS蛋白合成后须经一系列加工修饰才可定位于细胞膜内侧，其中以第一步法尼基化最为重要，胞质内法尼基转移酶将法尼基转移至日RAS蛋白CAAX序列，从而连接至浆细胞膜内侧继发信号转导。法尼基转移酶抑制剂可阻断RAS蛋白修饰活化,体外和体内研究均提示,几种法尼基转移酶抑制剂具有抑制肿瘤生长的作用，同时其对正常细胞无明显毒性。目前，临床研究报道较多的药物是tipifarnib。Alsina等[20]报道43例已接受过治疗的MM患者，经tipifarnib单药治疗，64%病情稳定。该药耐受性较好，最常见的药物不良反应为乏力。有关法尼基转移酶抑制剂治疗复发性难治性MM的临床研究正在进行中。

6.4肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体( TRA IL ) 又称凋亡素2配体(APO2L ) ,为Ⅱ型膜蛋白，属于肿瘤坏死因子超家族成员,能诱导多种肿瘤细胞及转化细胞发生凋亡，但对正常组织及细胞无凋亡诱导作用[21]。TRA IL 共有5种受体: (1)死亡受体(DR ) ,包括DR4 和DR5，TRA IL 与DR 结合后能将TRA IL 的死亡信息传递至细胞内,激活Caspase 系统，引起细胞凋亡。(2) “诱骗”受体(decoy receptor,DcR ), 包括DcR1 和DcR2 ，无死亡结构域。DcR1 与TRA IL 结合不能诱导细胞凋亡, 反而竞争性抑制TRA IL 与DR4 和DR5 的结合,起凋亡抑制作用。(3)可溶性受体(OPG)与TRA IL 结合不能转导凋亡信号，在体内具有抑制破骨细胞发生、增加骨骼密度的作用。已成为抗肿瘤治疗研究的热点之一。

绝大多数DNA 损伤药物在诱导细胞凋亡时需要有P53 的参与。但是在临床治疗后的肿瘤细胞, P53 功能失活,导致细胞产生耐药性。死亡受体能够通过P53 非依赖性途径诱导细胞凋亡,尤其是对于那些P53 途径失活的肿瘤细胞, TRAIL 可以绕过P53 途径达到有效治疗肿瘤的目的。对仍有P53 途径活性的肿瘤细胞，死亡受体与化疗或放疗的联合具有协同促凋亡作用。因此不管P53 的活性状况如何, TRAIL 能诱导许多种肿瘤细胞系的凋亡，包括白血病和MM细胞。

抗DR4和DR5单克隆抗体与其受体结合同样可以诱导细胞凋亡[22]。DR4 mAb 能够诱导肿瘤细胞凋亡并能使体内肿瘤完全消退。抗DR5 mAb (TRA-8)在体内外能够诱导对TRAIL 敏感骨髓瘤细胞系的凋亡，而对正常人肝细胞无明显凋亡诱导作用。化疗药物可通过活化JNK/P38 和线粒体途径增加抗DR5 mAb 诱导的肿瘤细胞凋亡作用。