帕金森病临床治疗新策略
英国皇家医院Schapira教授就以下几方面进行了阐述。
运动症状的对症治疗
PD的症状主要分为运动(静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓等)和非运动症状(抑郁、痴呆、感觉异常等)两种。PD的起始治疗药物选择包括抗胆碱能药、复方左旋多巴(LD)、麦角类或非麦角类多巴胺受体激动剂和单胺氧化酶抑制剂等。虽然LD在临床上是治疗PD的基础药物,但也有其局限性,如对某些症状无效、可能的神经毒性、导致并发症(剂末现象、“开-关”现象、异动症)等。发生PD运动并发症的相关因素包括:LD的使用时间、剂量,多巴胺的脉冲性刺激,黑质变性程度及患者年龄。
治疗方案的最优化
多巴胺受体激动剂分为麦角类和非麦角类两种。Shannon等的研究结果显示,早期PD患者接受普拉克索(森福罗)单药治疗31周后,与基线相比,统一帕金森病评定量表Ⅲ(运动)评分改善25%(P<0.0001);普拉克索与LD联用可使日常生活活动(ADL)评分和运动评分分别改善18%和25%(P=0.004,P=0.01)。这表明,无论单用还是与LD联用治疗不同病情程度的PD,普拉克索均显示有效。Olanow等的研究表明,与LD相比,多巴胺受体激动剂可延缓运动并发症的发生,然而一旦使用LD,运动并发症发生风险则将回落到基线水平。但是,麦角类可引起瓣膜性心脏病(VHD)。2007年3月29日美国FDA宣布,培高利特将从美国市场全面撤出。
优化多巴胺受体激动剂的使用要注意以下几点:用药初期(3~6周)缓慢滴定,滴定至最大耐受剂量,延迟LD的使用,联用时采用LD最小剂量,在确诊为PD后立即开始使用非麦角类多巴胺受体激动剂。
非运动症状的治疗与神经保护
PD患者中普遍存在精神障碍,后者甚至可在运动障碍出现前即已发生。临床实践表明,普拉克索对治疗PD伴发的抑郁症状有效。Blum等的研究显示,普拉克索可能具有诱导产生营养因子的作用,抑制线粒体受损,增加Bcl-2、Bcl-xl,阻断N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体,从而可能具有潜在的神经保护功能,但仍需更多临床证据支持。
起始治疗时机
那么在确诊PD后应即刻开始治疗,还是等到出现症状并影响患者生活后才开始治疗?众所周知,PD的病程进展很快,因此应从确诊为PD起开始治疗。早期治疗PD的优点在于:改善PD运动症状、维持患者生活质量、保持症状控制、支持代偿性机制以及可能延缓疾病进展。医师在决定是否开始治疗前,应仔细权衡利弊,但Schapira教授认为PD患者越早治疗获益越长久。
为什么选择非麦角类多巴胺受体激动剂
中国医学科学院北京协和医院张振馨教授在会上对选用非麦角类多巴胺受体激动剂的原因与普拉克索治疗PD的研究进展进行了阐述。
选择非麦角类多巴胺受体激动剂的原因
在几种常用药中选择非麦角类多巴胺受体激动剂的主要原因是:LD自身的局限性和麦角类多巴胺受体激动剂导致的严重副作用。LD存在短期和长期问题,如生物利用度差、半衰期短(60~90分钟)、吸收缓慢、神经毒性、诱导细胞死亡及导致运动并发症等。
Oechsner等的研究表明,麦角类多巴胺受体激动剂双氢麦角隐亭(DHEC)可引起胸膜纤维化,而普拉克索则无此副作用。Peralta等的研究显示,与对照组相比,麦角类(培高利特、卡麦角林)可显著增加VHD发生风险;而非麦角类VHD的发生风险与安慰剂相比无显著差异。
循证医学推荐,由于在治疗前5年里的运动并发症发生率低,应对PD 患者一线使用非麦角类多巴胺受体激动剂(NEJM 2005,353:1021-1027),该结论与美国神经学会的临床实践指南等一致。有关PD药物的循证医学汇总分析表明,与其他药物相比,普拉克索无论单药治疗还是与LD联用,在控制运动障碍、预防或治疗运动并发症方面均显示有效(图1)。
普拉克索——PD治疗新势力
普拉克索是一种高度选择性作用于D2家族(D2、D3)的多巴胺受体激动剂,可改善运动症状。普拉克索对D3亚型的亲和力最高,这也正是它具有抗抑郁和抗快感缺失作用的原因。普拉克索肝脏代谢有限,而且它不经过CYP450代谢,因此可与其他经该酶代谢的药物联用而不影响药效。普拉克索的绝对生物 目前的临床证据表明,早期PD患者单用普拉克索即可改善运动症状和延迟LD 的使用及运动并发症的发生;对于晚期PD患者可联用普拉克索与LD。Shannon等的研究结果显示,与安慰剂相比,单用普拉克索可显著改善早期PD患者的日常生活能力和运动功能。普拉克索起始治疗第2年,发生运动并发症的患者比例较LD起始治疗组减少近一半(P<0.001),治疗4年后减少近30%(P<0.001),说明普拉克索可显著延缓运动并发症的发生(图2)。普拉克索起始治疗4年后发生剂末现象的风险较LD减少约25%,提示普拉克索可显著减少剂末现象的发生。普拉克索与LD联用治疗晚期PD患者可改善其ADL评分和运动症状评分,且可减少LD的用量。Lieberman等的研究表明,普拉克索可有效减少“关”期时间所占比例。Pogarell等的研究显示,普拉克索单用或与LD联用均可显著改善早、晚期PD患者的震颤评分(图3)。
帕金森病的非运动症状——抑郁的治疗
上海交通大学附属瑞金医院的陈生弟教授和卫生部北京医院的陈海波教授在报告中强调了PD非运动症状中抑郁的治疗。
澳大利亚悉尼的一项研究表明,常见的LD抵抗症状中抑郁占50%。PD患者的神经精神特性为情绪障碍(快感缺乏、抑郁等)和认知障碍(痴呆、精神症状等)。大约40%的PD患者在病程中会出现抑郁,5%发生在运动症状出现前1年。抑郁症主要对PD患者的生活质量产生影响,且给运动障碍的控制带来难度。
普拉克索对PD伴发的抑郁症状有良好疗效。Corrigan进行的普拉克索对PD伴发抑郁症状疗效研究结果显示,经8周治疗后,与普拉克索0.26 mg、0.7 mg和氟西汀20 mg相比,普拉克索3.5 mg组产生应答的比率最高。另一项纳入657例PD伴抑郁患者的研究显示,普拉克索 1.05 mg/d治疗9周后可显著改善简明帕金森评估量表(SPES)的亚组评分,与基线相比,轻、中、重度抑郁患者数减少,无抑郁患者数增加。此外,该研究表明,与基线相比,普拉克索可显著降低SHAPS-D评分(6.52对2.98,P<0.0001),可有效改善快感缺失。一项治疗顽固性双向抑郁的研究表明,普拉克索较安慰剂汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)评分下降≥50%者的比例显著增加(67%对20%,P<0.05),临床整体印象严重度评分亦显著下降。Barone等对普拉克索与舍曲林治疗PD患者伴发抑郁症状的疗效进行比较,结果显示,普拉克索有效改善PD伴抑郁症状患者的比例大于舍曲林(图4)。
综上所述,PD的治疗目的包括了治疗运动障碍、预防和治疗运动并发症,改善伴发的抑郁等非运动症状以及保护神经、延缓疾病进展。我们相信,普拉克索的上市必将为PD患者带来新的治疗选择。