【摘要】 目的 评价普拉克索片剂治疗帕金森病患者的疗效和安全性。
方法
随机、双盲、双模拟、普拉克索和溴隐亭平行分组多中心临床试验。208例帕金森病患者随机接受普拉克索 (4．5 mg／d)或溴隐亭(22．5 mg／d)治疗，为期12周。疗效指标为统一帕金森病评定量表(UPDRS)各部分评分相对于基线的变化；左旋多巴每日剂量相对基线的变化；对合用左旋多巴出现“剂末现象”的患者，基于患者日记记录的“开”和“关”期时间的变化及临床疗效的整体评价。安全性指标为不良反应、血压、脉搏、实验室检查值和心电图。结果 意向性治疗人群中，治疗12周后与基线比较，普拉克索组和溴隐亭组的UPDRS III总评分均值分别下降11．60分和10．01分；UPDRS II总评分均值分别下降4．19分和3．27分；普拉克索非劣效于溴隐亭，两组之间也无优效关系。在UPDRSⅡ～IV总评分变化≥30％的受试者比例、研究者整体临床评价和药物的起效时间等方面，普拉克索均优于溴隐亭 (P<0．05)。普拉克索发生在5％以上的有关的不良反应有头晕、嗜睡、恶心、便秘、厌食、视觉异常、上腹部不适、体位性低血压等。普拉克索的不良反应发生频率与溴隐亭组间差异无统计学意义。
结论 普拉克索用于治疗中国帕金森病患者是安全而有效的。
【关键词】 帕金森病； 噻唑类； 溴隐亭； 多巴胺激动剂； 临床对照试验
多巴胺受体激动剂作为在帕金森病的功能失代偿初期的首选单药治疗，以及随着疾病的进展和药物治疗时间增长，出现的左旋多巴疗效减退、运动波动或异动时的添加治疗药物，已经得到世界公认。普拉克索[pramipexole，二盐酸(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-丙胺-苯并噻唑，盐酸普拉克索]是一种合成的氨噻唑衍生物，为非麦角碱类D2受体激动剂。普拉克索具有独特的药理学作用，是一种完全的多巴胺受体激动剂，对多巴胺D2受体家族具有受体选择性，对D2受体家族中的D3受体亚型具有高亲和性。此结论已经在国外的动物实验、健康志愿者和帕金森病患者的研究中得到证实。2003年7月至2004年8月由北京、上海7所医院神经科进行多中心、随机、双盲、双模拟、溴隐亭对照临床试验，进一步评估普拉克索用于治疗帕金森病患者的疗效及安全性。医学统计学专家进行随机双盲设计和控制以及终末揭盲和统计。
资料和方法
一、研究对象
入选标准为年龄在30～80岁之间的男性或女性；根据英国脑库临床诊断标准确诊为原发性帕金森病；“开”期的Hoehn-Yahr分级为Ⅱ～Ⅳ级；患者接受左旋多巴加外周脱羧酶抑制剂或其他抗帕金森病药物(非多巴胺受体激动剂)治疗，已达剂量稳定至少30 d；入选前出现左旋多巴个体最佳剂量引起的以“剂末现象”或“药效衰退”效应为特点的运动波动至少30 d，每日总“关”期时间2～6h(晨僵不计算在内)；患者或其照料者能够正确填写家庭日记，并签署书面知情同意书。
排除标准为症状性帕金森症或帕金森叠加综合征、存在严重的剂量高峰异动症、有体位性低血压、病史中曾有脑部立体定向手术、神经安定剂恶性综合征、非创伤性横纹肌溶解症、精神分裂症、癫痫发作或有药物滥用的患者；任何具有临床意义的实验室指标异常或患有其他严重的疾病；不能完成家庭日记或曾有不良依从性记录者；基线前30 d内合并使用神经安定剂、胃肠外麦角制剂、可能引起锥体外系不良反应的药物或其他试验药物者；基线前30 d内接受电休克治疗者以及妊娠或哺乳期妇女。
二 、研究方法
1．试验设计：针对帕金森病患者的随机、双盲、双模拟、普拉克索和溴隐亭平行分组的多中心临床试验。
2．药品及给药方法：试验药物为普拉克索，剂型为0．125 mg和0．5 mg片剂。对照药物为溴隐亭，剂型为1．25 mg和2．5 mg片剂。普拉克索及普拉克索安慰剂由德国勃林格殷格翰药业有限公司提供并包装，溴隐亭及溴隐亭安慰剂由匈牙利吉瑞大药厂提供并包装。在患者既往服用的药物的基础上加用普拉克索或溴隐亭。在整个12周试验过程中，起始剂量普拉克索为0．25 mg／d或溴隐亭为 1．25mg／d，至第2周末渐加至普拉克索1．0 mg／d或溴隐亭5．0 mg／d，分2～3次口服，作为最低治疗剂量。从第2周末至第8周，根据受试者的临床症状和安全性逐步加量。普拉克索每日剂量增加到4．5 mg(1．5 mg，每日3次)，溴隐亭每日剂量增加到22．5mg(7．5 mg，每日3次)。加量期间，受试者症状的改善达到稳定，该剂量就作为维持剂量。疗程持续12周(加量期：最长8周；维持剂量期：最短4周)，减量期为1～4周。试验终点是完成全方案观察，包括1～2周的筛选期，基线和随后2、4、6、8和12周的双盲治疗期，共7次访问。提前中止是指在任何时间中止患者继续参加试验。
3．疗效评定标准：主要指标为统一帕金森病评定量表第Ⅲ部分(UPDRS Ⅲ)的运动检查总评分相对基线的变化；第Ⅱ部分的日常生活活动能力总评分相对基线的变化。次要指标为UPDRS I(精神、行为和情感)和IV(治疗的并发症)总评分相对基线的变化；UPDRS II至Ⅳ中任一部分总分相对基线的变化≥30％的患者的比例；左旋多巴每日剂量相对基线的变化；对合用左旋多巴出现“开关现象”的患者，基于患者日记，评价“开”期时间、“关”期占觉醒时间百分数以及临床疗效的整体评价。
4．安全性评估：主要包括药物不良反应和严重不良反应的监测和记录以及生命体征、体检、实验室检查结果(心电图、血常规、血生化和尿检)。
5．统计学分析：本研究疗效分析按意向性治疗(ITT)人群分析和符合治疗方案(PP)人群分析。研究人群的基线资料进行相应的描述性统计量(连续变量的均值和分类变量的频数分布)的计算。疗效是通过比较两组从基线到各观察期，疗效评定指标的变化进行分析。以治疗组和研究中心为因子，对两组治疗前后的变化进行方差分析和协方差分析。给予确定的可信区间。
采用排除研究中心与治疗交互影响的模型对治疗效果进行统计检验。将主要变量UPDRS lI、Ⅲ总评分的等效界限分别定为1．0与2．0，进行非劣效分析。通过卡方检验对两组之间有效患者的百分数进行比较分析。确认治疗后出现的异常的实验室检查结果的患者数和不良反应相对频率，并用Fisher精确检验对两组的差异进行比较分析。
结 果
1．一般资料：本试验共208例患者进入筛选期，参与随机化分组完成基线评估者共208例，在双输入数据盲态审核无误，并锁定数据库后开盲，进人治疗期的患者208例，普拉克索组104例，溴隐亭104例。未完成12周治疗者24例11．48％。其中普拉克索组10例，原因为研究相关疾病加重2例，因既往存在的其他疾病提前退出2例，其他不良反应5例，因用药后确诊为多系统萎缩被剔除1例；溴隐亭组14例，原因为研究相关疾病加重7例，其他不良反应6例，因为不满意疗效，中途撤出知情同意1例。本试验疗效ITT和安全性ITT的人群共208例，每组104例。按试验方案完成治疗的PP人群共184例，其中普拉克索组94例，溴隐亭组90例。
基线期男女比例为140：68，普拉克索组与溴隐亭组均为70：34。普拉克索组的平均年龄为(63．95±9．84)岁，平均病程(63．29 土50．76)个月；溴隐亭组的平均年龄(65．64 ±8．16)岁，平均病程(65．26 土48．45)个月。伴随使用左旋多巴／脱羧酶抑制剂见于普拉克索组83例(79．8l％)，溴隐亭组84例(80．77％)。基线状况两组间差异均无统计学意义。
2．疗效分析 ：见表 1。（略）
主要疗效：ITT人群分析，普拉克索和溴隐亭治疗12周后UPDRS Ⅲ(运动)总评分相对基线变化的均值分别下降11．60、10．01分，协方差分析在扣除基线、中心作用后，两组差异无统计学意义(P>0．05)。计算两组变化值及其差值的最小二乘均数(模型校正的均数)及其95％可信区间，结果显示两组分数变化值之差 (普拉克索 -溴隐亭)为 -1．62分，相应的95％可信区间为(-4．10，0．87)。按非劣效判断标准，普拉克索非劣效于溴隐亭；按优效判断标准，普拉克索和溴隐亭之间无优效关系。考虑治疗分组与中心交互作用的协方差分析结果显示分组与中心之间无交互作用。结果提示，治疗12周后普拉克索组与溴隐亭组UPDRS Ⅲ总评分变化幅度相近，各中心结果一致。PP人群与ITT人群结果相似。
ITT人群治疗12周后两组间UPDRSⅡ(日常生活活动)总评分变化均值分别下降4．19、3．27分，协方差分析结果显示在扣除基线、中心作用后，两组差异无统计学意义(P>0．05)。两组分数变化值之差 (普拉克索 -溴隐亭)的最小二乘均数为-0．80分，相应的95％可信区间为(-1．84，0．24)按非劣效判断标准，普拉克索非劣效于溴隐亭；按优效判断标准，普拉克索和溴隐亭之间无优效关系治疗分组与中心交互作用的协方差分析显示无交互作用。结果提示，治疗12周时普拉克索组与溴隐亭组UPDRSⅡ总评分变化幅度相近，各中心结果一致。PP人群与ITT人群结果相似。UPDRSⅡ开期总评分、UPDRSⅡ关期总评分的变化与上述结果相似。
次要疗效：比较治疗前至治疗后12周UPDRI、Ⅳ总评分相对基线的变化，UPDRSⅡ+UPDRSⅢ总评分相对基线的变化，左旋多巴单日总剂量相对基线的变化，“开”期时间、“关”期时间，两组差异均无统计学意义。
ITT人群整体临床评价显示试验结束时普拉克索组评估为“很好”及“好”的受试者为 90例(86．54％ )多于溴隐亭组74例 (71．16％)；UPDRⅡ~Ⅳ中任一部分总分相对基线的变化≥30％的患者的比例，普拉克索组(74例)71．15％优于溴隐亭组(60例)57．69％；普拉克索组起效时间12．17 短于溴隐亭组15．65 d，两组差异有统计学意义(P<0．05)。PP人群有类似结果。
3．安全性分析：在本次研究过程中，溴隐亭组没有发生严重不良反应。普拉克索组发2例严重不良反应，其中1例因发生急性心肌梗死退出本研究经治疗恢复，研究者判定此例严重不良反应与研究药物无关；1例因头晕、姿势不稳、排尿困难而住院后明确诊断为多系统萎缩所致，退出本研究，在退出时相关症状尚未恢复。因多系统萎缩属于本试验的排除标准之一，该患者因诊断不明确而误入组，研究者判定不良反应与研究药物无关。
普拉克索组和有关的不良反应按照发生频率从高到低排列如下：头晕(26．92％)、嗜睡(22．12％)、恶心(16．35％)、便秘(13．46％)、厌食(7．69％)、视觉异常(5．77％)、上腹部不适
(5．77％)、体位性低血压(5．77％)、失眠(4．81％)、胸闷(3．85％)、疲劳(3．85％)、口干
(3．85％)、低血压 (3．85％)、幻觉(1．92％)等。溴隐亭组的不良反应按照发生频率从高到低排列如下：头晕 (31．73％)、便秘(18．27％)、体位性低血压 (12．50％)、嗜睡(11．54％)、恶心(10．58％)、厌食(8．65％)、体位性低血压 (5．77％)、失眠 (4．81％)、上腹部不适(3．85％)、口干 (3．85％)、心悸 (3．85％)、无力(3．85％)、幻觉(0．96％)等。上述不良反应两组间差异无统计学意义。实验室和心电图检查，在试验结束时与基线相比，结果恶化的患者的比例在两组之间差异无统计学意义(P>0．05)。
讨 论
迄今为止，左旋多巴仍是治疗帕金森病最常用的有效药物。但随着帕金森病病情的进展，左旋多巴的服用剂量会逐渐增加，其不良反应，如运动波动症状、晨僵、少动、剂末现象、开关现象和异动症等的发生率也随之升高。因此，需要寻找在药理学方面具有其他作用机制的药物，以期改善对帕金森病患者的疗效和长期应用左旋多巴的不良反应。
普拉克索是不同于以往的多巴胺受体激动剂以往的多巴胺受体激动剂多为D2受体的部分激动剂，而普拉克索则高度选择性地作用于D2受体家族，是一种完全的多巴胺受体激动剂，具有独特的药理学作用。在以往的动物实验研究以及离体试验中均已证明它对帕金森病有独特的治疗作用，它除了保护多巴胺细胞和非多巴胺细胞免受MPP+诱导的细胞凋亡外；还可以通过抑制醌基的产生以及减轻醌基对黑质细胞的损伤而减轻长期应用左旋多巴后的不良反应。
本组多中心临床试验表明，普拉克索组 (4．5mg／d)对帕金森病患者的运动功能以及日常生活活动的改善与溴隐亭组 (22．5 mg／d)相比，普拉克索非劣效于溴隐亭。在UPDRSⅡ～Ⅳ总评分变化≥30％的受试者比例、研究者整体临床评价和药物的起效时间等方面，普拉克索均优于溴隐亭。目前在欧洲和日本已完成的Ⅲ期临床试验也提示，与安慰剂相比，普拉克索的远期疗效和耐受性均较好。
安全性分析结果表明，普拉克索片剂用于中国人群的帕金森病患者治疗，安全性良好。总体上，普拉克索的安全性表现与溴隐亭相近，这些发现与国外的研究结果一致。普拉克索组有5％以上患者出现不良反应，如头晕、嗜睡、恶心、便秘、厌食、视物异常、上腹部不适、体位性低血压(无症状性)等。这与国外的普拉克索临床研究中常见的不良反应相一致。需要特别指出的是，普拉克索组患者头晕、低血压、体位性低血压等不良反应的发生率低于溴隐亭组的发生率，且试验中普拉克索组未发生症状性低血压。然而，嗜睡、视物异常、幻觉等不良反应的发生率要高于溴隐亭组的发生率。但两组间差异无统计学意义。血液学和生化学检查发现有临床意义异常的患者极少，两组之间差异无统计学意义。未发现与普拉克索相关的肝毒性损害。
总之，普拉克索片剂 (单独使用或与左旋多巴合用)作为D2受体家族中D3受体亚型激动剂，临床上用于治疗中国帕金森病患者是有效和安全的，适用于帕金森病早期患者。对于目前正在服用左旋多巴的中、晚期帕金森病患者，加服普拉克索片剂同时也能够改善服用左旋多巴的不良反应，而且对震颤和非运动类症状均有疗效。此结果与在欧洲和北美完成的临床试验相一致。
本研究观察时间较短，对于帕金森病患者长期服用普拉克索片剂的远期疗效和安全性有待扩大临床试验进一步验证。