对核苷类似物进行优化治疗可提高疗效，预防耐药，继而改善组织学应答和最大程度延缓疾病进展。在会上，第二军医大学长海医院万谟彬教授报告了有关拉米夫定（LAM）优化治疗的临床证据及优化治疗方案，并与参会专家进行了热烈的讨论。
拉米夫定优化治疗的临床试验证据
在今年亚太肝脏研究学会（APASL）年会上，有学者报告了一项根据患者基线参数及治疗中应答情况对拉米夫定进行优化治疗的研究。
研究者根据基线参数将拟接受拉米夫定治疗的患者分为3组，第1组（17例）：基线HBV DNA<109 copies/ml，丙氨酸氨基转移酶（ALT）>2×正常值上限（ULN）；第2组（22例）：基线HBV DNA<109 copies/ml，ALT<2 ×ULN；第3组（35例）：HBV DNA>109 copies/ml。
根据基线选择患者后，治疗 5年结果显示，第1组患者的预后最好，ALT 复常率为 88.2%，76.4% 患者HBV DNA 被抑制（<4 log10 copies/ml），其中41.2%患者< 35 copies/ml，HBeAg 血清学转换率为82.4%，YMDD 变异率低（35.5%），但仍不满意。
研究者将治疗第4周HBV DNA截点值设为<4 log10 copies/ml，第1组达到截点值者占29.4%（5/17例）。5年后，这5例患者 HBV DNA均检测不到（<35 copies/ml），ALT均复常，均发生 HBeAg 血清学转换，未出现YMDD 变异。
如将治疗24周时HBV DNA截点值设为<3 log10 copies/ml，第1组有58.8%（10 / 17例）患者达到该截点值。这些患者在5年后，60%患者 HBV DNA检测不到 (<35 copies/ml)，80%患者HBV DNA<3 log10 copies/ml，90%患者HBV DNA < 4 log10 copies/ml，ALT复常率为100%，HBeAg 血清学转换率为90%，YMDD变异率为10%。
因此，对于核苷类似物初治的HBeAg阳性患者，如ALT>2×ULN和HBV DNA<109copies/ml或HBeAg阴性患者如HBV DNA<107 copies/ml，选用拉米夫定治疗可获较好的早期应答及远期疗效。
此外，应及时识别可能发生耐药的患者，在患者病毒学突破之前采取主动措施，预防临床学突破的发生，这就需要选择合适的治疗应答监测时间点。对于拉米夫定治疗，根据治疗12周的病毒学应答，可识别原发无应答患者；根据治疗24周的病毒学应答，可识别出哪些患者需要联合治疗（见图1）。
优化治疗中部分应答患者的药物选择
阿德福韦酯（ADV）与大部分核苷类似物无共同的交叉耐药位点。研究证实，拉米夫定耐药患者在加用阿德福韦酯后可重新获得持续病毒学应答。还有研究证实，对于拉米夫定耐药患者，加用阿德福韦酯继续治疗患者的继发耐药率显著低于换用恩替卡韦者。
对于恩替卡韦耐药患者， 拉米夫定+阿德福韦酯联合治疗6个月后，HBV DNA水平显著下降，无患者对拉米夫定+阿德福韦酯原发无应答。今年《国际肝脏病学》（Hepatol Int）杂志上的一项病例报告显示，1例初始接受恩替卡韦治疗患者在发生耐药后，接受拉米夫定+阿德福韦酯联合治疗，患者获得持续病毒学应答。
总结
通过基线预测和治疗中监测的优化抗病毒治疗方案可提高远期的治疗应答率，最大程度地达到治疗目标。
对于拉米夫定，通过患者基线参数和治疗24周时的病毒学应答来优化治疗，可有效提高疗效和预防耐药的发生。
对于核苷类似物治疗中不完全病毒学应答的患者，早期联合治疗有助于获得理想疗效。
图1 拉米夫定优化治疗方案流程图
图2 拉米夫定治疗失代偿性肝硬化患者：治疗后累计生存率显著提高
乙肝失代偿性肝硬化的抗病毒治疗
第三军医大学西南医院王宇明教授报告了失代偿性肝硬化的抗病毒治疗问题。
对于失代偿性乙肝肝硬化，须尽早开始抗病毒治疗，以达到抑制病毒复制，改善肝功能，延缓或减少肝移植的目的。
目前，失代偿性乙肝肝硬化抗病毒治疗的首选用药是拉米夫定，一旦出现耐药可加用其他抗病毒药物。对于肝移植患者，移植前后也应进行拉米夫定及乙肝免疫球蛋白（HBIG）治疗，预防移植后复发。
拉米夫定是理想的失代偿性肝硬化抗病毒药物
理想的乙肝失代偿性肝硬化抗病毒药物应起效迅速，抗病毒疗效明确，安全性更好，有丰富的循证医学证据支持，性价比好。拉米夫定符合上述要求。目前，拉米夫定在临床中的应用十分广泛，包括代偿性慢乙肝患者、失代偿性肝硬化患者及接受免疫抑制治疗的患者。
拉米夫定治疗失代偿性肝硬化的临床研究证据
多项研究显示，采用拉米夫定治疗失代偿性肝硬化患者，可持久有效抑制病毒复制，改善肝脏炎症，使患者血清HBV DNA和ALT水平迅速下降，并维持在较低水平。拉米夫定治疗还可升高患者白蛋白水平，降低胆红素水平，可显著改善肝纤维化，减少肝性脑病等并发症。
另外，拉米夫定治疗可显著延长失代偿性肝硬化接受肝移植时间。对于肝移植患者，在移植前后接受拉米夫定+HBIG，移植后乙肝复发率及5年生存率均显著改善。还有研究显示，拉米夫定治疗失代偿性肝硬化患者，治疗后累计生存率显著提高（图2）。
多项指南推荐拉米夫定治疗失代偿肝硬化
APASL 2008年的指南推荐，对于明显肝功能失代偿或即将发生失代偿的肝病患者，初治可选用拉米夫定。中国慢乙肝指南推荐，对于HBV DNA阳性、ALT正常或升高的失代偿肝硬化患者，在知情同意的基础上给予拉米夫定治疗。
专家点评
贾继东教授：在进行乙肝长期抗病毒治疗的药物选择时，必须全面衡量其疗效、安全性、耐药性和价格，这几点缺一不可。
翁心华教授： 要想解决口服核苷类似物所面临的问题，一方面要依赖于新药物的研发，另一方面要对现有的药物治疗进行优化，一种药物不能解决所有患者的问题，应选择合适的患者群体进行治疗，才能取得良好的效果。
任红教授： 对于乙肝特殊治疗人群，包括失代偿性肝硬化的患者以及免疫抑制患者应予以高度重视，因为这部分的患者是最需要治疗的，是必须治疗的。