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慢性乙型肝炎免疫发病机制和相关免疫治疗

2009-08-28 11:39:35 作者：新特药房来源：中国新药网浏览次数：70 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 人体感染乙型肝炎病毒(HBV)后，病毒、肝细胞和人体的免疫应答三者之间发生着相互作用，从而影响着乙型肝炎的病程进展和转归。近年来，有关HBV感染自然病程的临床免疫学领域的研究取得了重要进展，这里主 ...

人体感染乙型肝炎病毒(HBV)后，病毒、肝细胞和人体的免疫应答三者之间发生着相互作用，从而影响着乙型肝炎的病程进展和转归。近年来，有关HBV感染自然病程的临床免疫学领域的研究取得了重要进展，这里主要结合我们课题组对乙型肝炎临床免疫学的研究进展，简要介绍如下。

一、HBV特异性CD8 T细胞表达PD-1影响急性乙型肝炎临床结局

大量研究已证实，机体免疫反应特别是T细胞免疫反应是决定乙型肝炎临床结局的最重要因素之一。近期研究表明，HBV慢性感染过程中PD-1（programmed death-1，PD-1)表达上调可损伤病毒特异性CD8 T细胞免疫功能，然而PD-1是否在人类病毒急性感染中是否发挥免疫调控作用目前还不清楚。我们长期随访了23例急性乙型肝炎患者，并入选了4例急性肝衰竭患者、13例慢性乙型肝炎患者和9例健康人作为对照，检测了外周血和肝内PD-1的表达情况，分析了PD-1表达与疾病转归的关系。研究结果提示，急性肝炎发病早期PD-1上调有效地减轻了HBV特异性CD8 T细胞介导的免疫病理损伤，与急性肝炎的临床转归密切相关。同时我们的研究也揭示了免疫抑制信号如何在病毒感染早期发挥免疫调控作用，这对于HBV感染后的临床治疗、预后判断和发展新的治疗方案及疫苗设计均有重要意义（Zhang et al. Gastroenterology 2008 Online publication）。

二、严重的肝内DC紊乱与慢加急肝衰竭的发生相关

许多研究已发现，HBV感染可导致外周血髓样树突细胞（myeloid dendritic cell, mDC）和浆样树突细胞（plasmacytoid dendritic cells, pDC）抗原提呈、刺激能力和分泌细胞因子能力下降。然而这些研究主要探讨了外周血DC的损伤程度，对于肝内DC的状况目前鲜有报道。针对这一问题，我们通过对11例接受肝移植的HBV感染引起的慢加急肝衰竭（ACHBLF）病人肝内的DC状态和功能进行了研究。我们的研究结果提示，HBV感染可导致外周血DC向肝内迁移，特别是肝内大量浸润的pDC细胞可在原位成熟并分泌IFN-α调节局部的免疫反应，与慢加急肝衰竭的发生密切相关。因此，该研究丰富了人们对肝内DC的认识，对阐明慢加急肝衰竭的发病机制有重要意义，也为应用DC治疗提供了新的思路(Zhang et al. J Hepatology 2008 in press)。

三、调节性T细胞（Treg）影响乙型肝炎病程的进展

HBV感染过程中, Treg抑制免疫反应。我们近期的研究发现慢性乙型肝炎（CHB）患者外周血Treg频率明显高于急性肝炎组, 肝脏内Treg频率增加。CHB病人外周血Treg频率与病毒载量呈正相关,与HBeAg及HBeAb也呈一定相关性。阿德福韦治疗降低HBV病毒载量会导致外周Treg频率下降,同时伴随免疫功能的部分恢复。慢性重型乙型肝炎(CSHB) Treg在外周血及肝脏内频率均显著增加。免疫组化染色显示，肝组织中CD8+细胞数量也明显增加，因此,我们的研究表明CSHB病人肝脏存在较强的免疫反应，Treg浸润到肝脏维持免疫平衡，减少肝脏损伤（Xu and Fu et al. Journal of Immunology 2006）。

四、今后研究的方向

乙型肝炎临床免疫学研究的方向和需要解决的关键科学问题可能包括以下几点。迄今，慢性乙肝特异性体液免疫应答的规律、B细胞受到损害的程度以及相关免疫致病的机制研究尚是空白。此外，结合临床开展研究，阐明抗感染免疫应答的动态变化和疾病严重程度预警、转归和预后之间的关系。特别值得指出的是：以前我们将更多的注意力放在了HBV感染的免疫病理损伤方面，而忽视了肝脏本身的免疫效应作用。慢性HBV感染病人体内存在的天然免疫和适应性免疫的损伤与肝脏本身的免疫特点和肝脏耐受有关，这些因素共同造成了HBV的持续感染，同时也影响抗病毒治疗的效果。相信随着慢性HBV感染中肝脏耐受机制的阐明，对CHB病人体内的天然免疫功能和特异性免疫损伤的近一步研究，将有助于发展更新更好的免疫学治疗方法，与抗病毒药物的联合应用将提高慢性乙肝的疗效。