欧盟近日批准吉非替尼用于非小细胞肺癌各线治疗

  2009年7月1日，口服小分子靶向治疗药物——表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）吉非替尼（易瑞沙）在欧洲获准用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，包括一线治疗。近日，阿斯利康公司在北京为此专门召开了新闻发布会，中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科孙燕教授出席了发布会，并充分肯定了此次批准对于非小细胞肺癌治疗的重要意义：吉非替尼在欧洲的成功上市，反映了来自亚洲人的研究得到了全球药政管理部门的认可。吉非替尼将满足更多患者的个体化治疗需求，为EGFR突变的患者提供更加优化的治疗选择。

   吉非替尼全面拓展欧洲非小细胞肺癌适应证

   近年来，癌症已经成为威胁公众健康的常见疾病，肺癌更是其中的“超级杀手”。WHO公布的资料显示，在全球范围内，肺癌无论是发病率还是死亡率均居首位。在欧洲，每年新发晚期肺癌超过10万例，大约10%～15%的非亚裔肺癌患者存在EGFR突变。最新的由我国学者组织的亚洲多中心研究（IPASS）数据表明：吉非替尼对此类肿瘤患者的疗效超过常用的一线化疗方案，而对没有突变的患者则基本无效。因此，欧盟在2009年7月1日正式批准吉非替尼用于EGFR突变的成人局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线、二线和三线治疗。

   孙燕院士表示：“吉非替尼在欧洲被批准可以在非小细胞肺癌优势人群作为首选的一线治疗，象征着分子靶向治疗在某些常见肿瘤治疗中的地位提高了重要的一步。EGFR突变的晚期肺癌患者可以选用比化疗更有效、耐受性更好的靶向药物治疗。这是我国临床肿瘤学者对世界医学作出的重要贡献。”

   关键研究推动吉非替尼进入欧洲临床

   除了孙燕院士前面提到的关键性临床一线治疗的IPASS试验以外，我国还有5家单位参加了二线吉非替尼和多西他赛对比研究（INTEREST），并作出了很大贡献。这两项研究的重要数据直接促使欧盟批准了吉非替尼的非小细胞肺癌各线治疗适应证。

   据悉，吉非替尼是全球最早进入临床的EGFR-TKI，自2002年上市以来，由于临床应用经验的不断积累，特别是对敏感人群的确定，对非小细胞肺癌的治疗产生了革命性的影响。不过，由于没有重视个体化问题，也曾经走过弯路，这就是在耐药患者为主的人群中进行的全球Ⅲ期临床试验ISEL研究，其数据并不令人满意，以致该药物在多个国家的应用许可受到限制，阿斯利康公司甚至在2004年撤回了吉非替尼的欧洲上市申请。但是，在INTEREST和IPASS等研究相继取得重要成果后，这种局面得以扭转。

   INTEREST研究显示，与标准的二线化疗药物多西他赛相比，吉非替尼治疗的总生存期相当，而生活质量获益则更好。IPASS研究证明，对经选择的亚裔患者，与卡铂联合紫杉醇一线化疗相比，吉非替尼一线治疗的无进展生存期 [PFS，风险比（HR）为0.74，P<0.0001] 、客观缓解率 (43.0%对32.2%，P=0.0001) 均显著改善，而且患者耐受性及生活质量获益方面也均有优势。在EGFR突变患者亚组中，吉非替尼一线治疗的优势更加明显，中位PFS显著延长（9.5个月对6.3个月，HR=0.48，P＜0.0001，图），ORR也显著增加（71.2%对47.3%，OR=2.75，P＜0.0001）。这些研究结果在2008年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会和2009年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告以后，欧盟人用医疗产品委员会（CHMP）与欧盟药品管理局（EMEA）科学顾问委员会作出积极表态，支持批准吉非替尼可以在不同患者中作为一线、二线、三线应用。2009年7月1日，EMEA正式批准吉非替尼用于成人的EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线、二线和三线的治疗。

  在中国，吉非替尼于2005年获中国食品药品监督管理局批准用于治疗既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，目前吉非替尼尚未被批准用作晚期非小细胞肺癌的一线治疗。阿斯利康公司正与相关药品管理部门就IPASS研究的数据进行商讨。

图1  孙燕院士在新闻发布会上作学术报告

图2  IPASS 研究EGFR突变阳性患者的PFS
  链接

  吉非替尼研究里程碑

  2002年 首先在日本上市，成为全球第1个上市的EGFR-TKI

  2003年 根据IDEAL 1/2研究结果，在美国通过快速通道审批上市

  2005年 成为第1个在中国上市并获得二线治疗适应证的EGFR-TKI

  2005年 第1项安慰剂对照的Ⅲ期临床研究(ISEL) 结果全文发表于《柳叶刀》（Lancet）

  2007年 成为第1个在中国实行慈善赠药的EGFR-TKI

  2007年 世界肺癌大会（WCLC）公布INTEREST研究结果

  2008年 ESMO年会公布IPASS研究结果

  2009年 欧盟批准吉非替尼上市

  吉非替尼与中国渊源颇深

  在某种意义上，吉非替尼有“亚洲情结”。尽管吉非替尼在欧美一度受挫，但该药在亚洲国家包括我国对非小细胞肺癌一直疗效显著。从2006年开始，我国专家组在制定《美国国立综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌临床实践指南（中国版）》时就一直坚持推荐吉非替尼作为晚期非小细胞肺癌的二线和三线标准治疗之一，而且保留至今。

  据孙燕院士介绍，在全球范围开展的INTEREST研究总共纳入了1466例患者，其中222例来自中国，占总入组患者数量的15%。IPASS研究是我国学者发起的，主要在亚洲开展，总入组患者数量为1217例，其中中国入组数量为372例，占总数量的31%。此外，我国还开展了另一项Ⅲ期临床试验INFORM研究，总共纳入296例晚期非小细胞肺癌患者，比较吉非替尼与安慰剂用于一线后维持治疗的疗效。

  同时，中国的临床医师和患者也受惠于吉非替尼。自2005年在中国正式上市，迄今我国已有近5万名患者接受了吉非替尼治疗并从中获益。吉非替尼在中国上市前的扩大供药计划使中国医师能深入研究该药物，积累了丰富的用药经验。随着对吉非替尼研究的深入，包括中国医师在内的亚洲医师走上了肺癌研究的世界舞台。

  在孙院士看来，吉非替尼与中国的渊源还不止于此。他指出，靶向治疗必须找到合适的靶点，疗效才能发挥，EGFR基因有无突变成为影响吉非替尼疗效的最重要因素，EGFR突变在欧洲和亚洲非小细胞性肺癌患者中的阳性率分别为10%～15%和30%～40%，临床试验结果表明这些类型的肿瘤对吉非替尼高度敏感，由此可见，吉非替尼治疗非小细胞肺癌的临床研究已成为实践中医“同病异治”理念的典范。孙院士说：“临床选择条件不同的患者，分子靶向治疗药物的疗效也不一样，最适于吉非替尼的患者，可以不必首先选择化疗。而且，吉非替尼还可用于其他治疗后的维持治疗，从而大幅度提高治愈率和生存时间。吉非替尼在欧洲的上市批准，反映了诊疗个体化的重要性，这无疑将引领临床进入一个新的时代