慢性乙型肝炎

 ■ 抗病毒药物临床应用再添新证据
 ■ 监测HBsAg和HBeAg的作用愈显重要
 ■ 新指南带来诊疗新依据

 在过去的1年中，关于现有核苷（酸）类似物抗病毒药物的研究结果，为这些药物的应用提供了许多新的证据。
 一项研究结果显示， 98例乙肝病毒e抗原（HBeAg）阳性的患者接受恩替卡韦治疗5年，94%的患者乙肝病毒（HBV）DNA低于可检测水平（300 copies/ml），80%保持丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常，41%出现HBeAg阴转，17%出现HBeAg转换。
 韩国的一项关于克立夫定抗病毒的研究显示，104例在接受拉米夫定治疗中出现HBV DNA水平增高的患者，接受克立夫定治疗48周后，15%出现HBeAg阴转，仅5例出现病毒学反弹，这提示克立夫定对既往曾接受过拉米夫定治疗的患者，仍具较好的抗病毒作用。
 拉米夫定和阿德福韦酯联合应用作为起始治疗方案，与拉米夫定耐药后加用阿德福韦酯相比，前者抑制病毒的效果更好，HBV DNA低于可检测水平的患者比例更高，因基因型耐药而出现的病毒学反弹发生更少。
 替比夫定的3年研究结果显示，87例接受替比夫定治疗的患者在治疗2年时，HBV DNA低于可检测水平，且发生了HBeAg血清学转换的患者继续治疗至3年，所有患者都保持了HBeAg血清学转换，这提示了停药的可能性。
 HBsAg和HBeAg在抗病毒治疗中的监测作用显得越来越重要。干扰素α治疗后的长期随访结果显示，230例接受聚乙二醇干扰素α-2a治疗48周的患者，在治疗后5年时，乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阴转率达到12%，其中7%出现了HBsAg转换。
 在接受聚乙二醇干扰素α-2a治疗后出现HBeAg血清转换的患者中，治疗期间HBeAg水平持续下降，并在治疗结束后的24周随访中，持续处于低水平状态。与监测HBV DNA相比，监测HBeAg在敏感性和特异性方面均能更有效地预测疗效。
 关于聚乙二醇干扰素α-2a治疗中HBsAg定量测定的研究也有了初步结果，即HBsAg可以有效预测治疗后应答，应答者在治疗12周时HBsAg显著下降，治疗24周时HBsAg的下降幅度较12周时能更有效地预测治疗效果。
 依据这些新的研究，欧洲肝脏研究学会（EASL）在2008年完成了新指南的更新，提出慢性乙型肝炎抗病毒治疗的理想终点是HBsAg持续消失，伴或不伴有HBsAg转换；HBeAg阳性患者的满意治疗终点是HBeAg转换；而对于未能达到HBeAg转换的患者，依赖核苷类似物维持治疗可使HBV DNA低于可检测水平，或在干扰素治疗结束后保持HBV DNA低于可检测水平，是大多数患者所希望的治疗终点。
 亚太肝脏研究学会（APASL）在2008年初发布了新的《共识意见》，这份《共识》除涵盖HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者之外，还涉及到育龄妇女，合并人类免疫缺陷病毒（HIV）、丙肝病毒（HCV）、丁肝病毒（HDV）感染的患者，儿童患者以及肝移植患者的治疗管理诸多方面。

慢性丙型肝炎

 ■ 快速病毒学应答对持续病毒学应答具有重要预测价值
 ■ 延长疗程有助于提高持续病毒学应答
 ■ 新药物带来耐药新问题

 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林仍然是治疗慢性丙肝的最基本治疗方案，并且在未来的一段时间内，这将是基本和主要的治疗方案。新药的发展虽然为进一步提高干扰素联合利巴韦林治疗的应答率、降低复发率带来新的希望，但小分子化合物的应用使慢性丙型肝炎抗病毒治疗出现了耐药问题。
 新的证据表明，与基因型相比，快速病毒学应答（RVR）是预测持续病毒学应答（SVR）最好的标志。基因2型HCV感染者无论接受24周还是16周治疗，只要获得RVR就预示着获得了SVR，可见RVR对SVR具有重要的预测价值，这适用于出现进展性肝纤维化和肝硬化的患者。
 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗4周时的病毒学应答对于预测SVR应答很有意义。一方面，获得RVR强烈提示可获得SVR，另一方面，治疗4周时出现无应答（早期无应答，治疗4周时HCV RNA水平下降不到1个对数单位）是难以获得SVR的预测标志。
 对于延迟病毒学应答者，通过延长聚乙二醇干扰素联合利巴韦林疗程至72周可以显著提高SVR。一项荟萃分析纳入12项随机双盲对照研究，共2399例患者，结果显示，对于发生延迟病毒学应答的基因1型HCV感染者，若将48周疗程延长至72周，可使SVR增高12%[95%可信区间（CI）：5%~19%]。无论治疗中采用固定剂量的利巴韦林，还是根据体重调整剂量的利巴韦林，都能提高SVR。延长治疗疗程至72周还可降低晚病毒学应答（LVR）患者的复发率。但是，大剂量聚乙二醇干扰素α诱导治疗不能提高SVR。
 小分子化合物的抗HCV作用主要体现在可与标准治疗方案联合应用中。聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林和telaprevir（一种HCV蛋白酶抑制剂，又称VX-950）750 mg，tid，治疗12周后继续聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗12周（共治疗24周），获得的SVR最高、复发率最低。但这也带来了耐药问题，变异株包括R155K、A156T、A156S、T54T/A、V36M/R155K、T54A/A156S、V36V/A、A156S/T、T54T/A、R155R/K、A156A/S/T。
 在聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林基础上加用boceprevir（一种HCV蛋白酶抑制剂）可以显著提高基因1型HCV感染初治慢性丙型肝炎患者的SVR。利巴韦林前体药物taribavirin可显著降低贫血发生率。

病毒性肝炎终末期肝病肝移植

 ■ 核苷类似物＋乙肝高价免疫球蛋白可预防HBV再感染
 ■  HBV感染终末期患者：抗病毒治疗时机宜早、时间宜长
 ■ 替诺福韦为乙型肝炎终末期肝移植带来新希望

 如何应用核苷类似物和乙肝高价免疫球蛋白（HBIG）预防乙型肝炎终末期肝移植后HBV再感染，一直是肝移植领域研究的热点。
 2008年的一项荟萃分析显示，单用HBIG或拉米夫定对于改善患者预后没有显著差异，两者联合应用在降低总的死亡率、HBV相关死亡率、HBV相关活动性肝脏疾病发生率、HBV感染再发作和HBV再感染等方面均优于HBIG单用；但是，二者联合仅仅在预防HBV再感染方面优于单用拉米夫定。这提示，在今后一段时间内，联合应用小剂量HBIG和核苷类似物，仍将是防止移植后HBV感染再发作的主要措施。
 2008年版《亚太地区慢性乙型肝炎处理共识》更是明确建议，拉米夫定联合小剂量HBIG（第1周，400~800 U，肌肉注射，每日1次；以后长期应用，400~800 U，每月1次），可安全有效地预防移植后肝脏的再感染。
 作为HBV相关终末期肝病，失代偿性肝硬化是肝移植的适应证已毫无争议。拉米夫定和阿德福韦酯的临床应用不仅显著抑制了病毒复制，还有效改善了拉米夫定耐药患者的预后，并且越早应用越好。
 新的研究显示，即使已经获得显著的病毒抑制，仍有部分HBV感染终末期肝病患者在6个月内因肝衰竭并发症而死亡。多因素分析提示，移植前高水平胆红素、高水平肌酐和高载量HBV DNA与6个月内的死亡率高度相关。因此，对于这些高危患者应更早给予抗病毒治疗，并在抗病毒治疗病情稳定后继续长期治疗。
 新的核苷类似物为乙型肝炎终末期肝移植带来新的希望。加拿大2个移植中心将替诺福韦应用于肝移植前，15例患者在移植后平均27个月因对拉米夫定耐药而出现HBV阳转，10例患者立即接受替诺福韦治疗，3例在换用恩替卡韦治疗失败后再换用替诺福韦，2例因换用阿德福韦酯后出现耐药或肾毒性而再换用替诺福韦。随访26个月，所有患者HBV DNA水平均显著下降，肝功能改善，12例患者在10个月内HBV DNA降低至可检测水平以下，仅1例患者因肾功能受损而将替诺福韦减量。