依西美坦(阿诺新)是不可逆的芳香化酶抑制剂,可抑制绝经后女性的雌激素合成,从而阻止乳腺癌细胞生长。在2008年12月召开的圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)上,一项比较他莫昔芬与依西美坦辅助治疗疗效的开放标签前瞻性随机Ⅲ期临床研究(TEAM)颇受关注。该研究原本设计为比较乳腺癌术后依西美坦和他莫昔芬的单药辅助治疗疗效,后研究方案修改为比较依西美坦单药与他莫昔芬序贯依西美坦疗效。美国学者琼斯(Jones)在会上报告了该研究首次预定分析结果,数据显示,依西美坦疗效优于他莫昔芬。另外,该研究数项亚研究结果也在会上公布。

  依西美坦疗效显著促使TEAM修正方案

  据Jones介绍,在2001年TEAM研究开展伊始,其最初的研究设计为:将确诊并已接受充分治疗的早期乳腺癌患者随机分组,分别给予他莫昔芬20 mg/d、依西美坦25 mg/d治疗,总共治疗5年,研究主要终点为治疗5年时无病生存(DFS)。

  此后不久,依西美坦协助组研究(IES)结果在《新英格兰医学杂志》[N Eng J Med 2004, 350(11): 1081]上发表,给TEAM研究带来了戏剧性变化。IES研究证实,他莫昔芬治疗2~3年后改为依西美坦治疗,可显著改善患者DFS,显著降低对侧乳腺癌危险。出于科学及伦理学考虑,TEAM研究修改了方案,他莫昔芬组治疗方案改为他莫昔芬治疗2.5~3年后序贯依西美坦治疗共5年,并以此与依西美坦单药治疗5年进行比较,同时研究主要终点也改为2.75年时DFS和5年时DFS的共同终点。  

  TEAM研究概况纵览

  TEAM研究在美国、荷兰、比利时、法国、英国、爱尔兰、希腊、德国和日本等9个国家进行,该研究的19项前瞻性亚研究也同时开展。

  患者入选标准包括:组织学/细胞学证实侵袭性乳腺癌(淋巴结阳性或阴性);雌激素受体(ER)阳性和(或)孕激素受体(PR)阳性;绝经后状态;根治性乳 房全切,联合(或不联合)放疗、化疗;辅助激素治疗在手术和(或)化疗后10周内开始。共有9775例患者入选,随机分组后,4874例患者进入他莫昔芬组,4901例患者进入依西美坦组。

  研究主要终点为意向治疗(ITT)人群DFS,DFS事件定义为:乳腺癌局部或远处复发,第二原发性乳腺癌或对侧乳腺癌,任何原因死亡。次要终点包括总生存(OS)、第二原发性乳腺癌出现时间、远期耐受性和安全性、ITT人群无复发生存(RFS)。另外,研究者也分析非乳腺癌癌症发生率、至远处转移时间、实际用药(on-study drug)DFS以及依西美坦换药依从性。

  TEAM研究结果彰显依西美坦优势

  会上公布的TEAM研究2.75年时首次预定分析结果显示,与他莫昔芬序贯依西美坦治疗相比,依西美坦单药治疗使DFS事件危险降低了11%[风险比(HR)为0.89,95%可信区间(CI)为0.77~1.03,图1]。次要终点分析表明,依西美坦单药治疗使ITT人群RFS事件危险降低15%(HR=0.85,95% CI 0.72~1.00,P=0.049,图2),使至远处转移时间显著改善(HR=0.81,95% CI 0.67~0.98,P=0.026,图3)。

  初看之下,该研究主要终点DFS未达显著差异(P=0.118),但值得注意的是,有两个因素影响了ITT人群DFS结果分析。因素之一是,他莫昔芬组早期停药率较高,该组在研究2.75年前有1434例患者停药,停药比例达29.5%,而依西美坦组该比例则为18.9%。因素之二是,他莫昔芬组有754例患者在研究2.5年之前就已转为依西美坦治疗。若排除这些停药、早期换药的患者,并排除从未接受治疗的患者(96例),根据实际用药情况分析DFS,则依西美坦治疗可使DFS事件危险显著降低17%(HR=0.83,95% CI 0.71~0.97,P=0.021,图4)。

  此外,另一共同主要终点——5年时DFS结果将于2009年公布。

  依西美坦治疗安全性有保障

  在改善疗效的同时,依西美坦治疗并不增加额外副作用,TEAM研究中报告的常见副作用与预料中的药物安全性特征一致。该研究采用MedDRA编码系统报告不良事件。妇科不良事件分析表明,无论是阴道分泌物增多、阴道出血、阴道感染、子宫息肉还是子宫内膜增生,依西美坦组发生率均显著低于他莫昔芬组,两组子宫内膜癌发生率无差异。在心血管事件方面,两组心肌缺血/梗死、心源性死亡发生率无差异,他莫昔芬组潮红和血栓栓塞事件多于依西美坦组,依西美坦组高血压较多见。在肌肉骨骼事件方面,依西美坦组关节痛、关节炎、骨质疏松比他莫昔芬组多见,但两组骨折发生率无差异。

图1 TEAM研究ITT人群2.75年时DFS比较

图2 TEAM研究ITT人群RFS

图3 TEAM研究ITT人群至远处转移时间

图4 TEAM研究换药前实际用药DFS(排除未接受治疗患者)