转换方案的循证证据——IES 031研究
    在所有转换方案研究中，IES 031研究无论从样本量，试验设计，还是随访时间看（366个研究中心，37个国家，20个合作研究组，共纳入4724例患者，中位随访已至91个月），都是最严谨可靠的（表1）。IES 031研究的患者纳入标准为绝经期（大于等于55岁，停经2年以上或诊断时停经1年以上）、ER阳性或未知，接受他莫昔芬治疗2~3年的患者，主要终点为基于任何位置的原发乳腺癌复发、新发对侧乳腺癌或任何原因导致的死亡的无病生存率（DFS）。
    91个月随访结果显示，在ITT人群中，与他莫昔芬组相比，依西美坦组DFS比例显著升高（HR：0.84，95%可信区间0.75~0.94，P=0.002），5年时两组DFS绝对差为2.8%（95%可信区间 1.1~4.4）。在随机分组后，ER状态未知患者中检测出122例ER表达阴性患者，在排除这些患者数据后分析显示，依西美坦组DFS相对风险下降18%（HR：0.82，95%可信区间 0.73~0.92，P=0.0009），5年时两组DFS绝对差为3.0%（95%可信区间 1.3~4.6）。在治疗结束后至随访91个月，依西美坦组DFS仍显著高于他莫昔芬组，说明依西美坦转换方案使患者长期获益。
    在ER+/未知的患者中，总生存率（OS）相对危险下降14%（HR：0.86，95%可信区间 0.75~0.99，P=0.04），5年时两组OS绝对差为1.4%（95%可信区间 0.1~2.5），而8年时两组OS绝对差为2.4%（95%可信区间 0.1~4.8）（图2），说明在OS方面，依西美坦转换治疗使患者长期获益增加。
    各个亚组的分析也均显示依西美坦治疗使患者获益，孕激素受体阳性与否不影响依西美坦疗效。其他疗效终点的分析如无乳腺癌生存期、到远处复发时间、到发生对侧乳腺癌时间，无论是ITT人群还是ER+/未知人群，依西美坦均显著优于他莫昔芬。
    药物不良反应是治疗方案选择中不可缺少的因素。在IES研究中，绝大部分不良事件为轻度到中度，与药物的雌激素抑制药理作用有关。最常见的不良事件为热潮红、疲劳、头痛，在两组之间无显著差别，依西美坦组关节疼痛和骨折的发生率略高。依西美坦组严重妇科不良反应（如阴道流血、子宫扩张刮除术）发生率明显低于他莫昔芬组（7% 对10.6%，P=0.0001），子宫内膜增生，子宫息肉、纤维瘤等发生率也明显低于他莫昔芬组。使用生活质量评价TOI（Trial Outcome Index）表对前24个月的患者生存质量分析显示，两组患者生存质量均较好而且稳定，治疗药物没有对生存质量造成明显影响。
    IES 031研究的结果证实，与他莫昔芬连续治疗5年相比，他莫昔芬治疗2~3年后换用依西美坦治疗可显著提高患者DFS和OS。IES 031研究更长的随访时间显示在接受转换方案治疗结束后，患者可以长期获益。在IES 031研究中，患者对依西美坦耐受良好，无意外不良事件发生，在提高生存率的同时使不良事件最小化。IES 031研究为在服他莫昔芬的患者接受转换治疗方案提供了有力的循证医学证据，已接受他莫昔芬治疗2~3年的患者应考虑更换依西美坦治疗。