2009年9月运用个体化治疗的原则最大限度地运用厄洛替尼这一有力武器，对晚期NSCLC进行治疗优化。
   解析厄洛替尼维持治疗的疗效预测因子

   传统的“一线化疗——等待疾病进展——二线治疗”的框架尚存在不足，一方面临床上约50%的患者在疾病进展后因症状和体力状态评分（PS）的迅速恶化而丧失接受二线治疗的机会，另一方面部分患者也要求在一线治疗结束后继续接受积极的治疗以延缓疾病的进展。因此肿瘤学界设想，以有效药物在一线化疗结束后不待疾病进展即进行维持治疗，有可能延缓疾病的进展，进而延长患者的总生存期（OS）。

表1 SATURN研究中生物标志物状态对厄洛替尼维持治疗组疾病进展风险的影响

    表2 SATURN研究按EGFR扩增与突变状态分层进行的疗效交互检验

    图 SATURN研究分子标志物分析证实，EGFR野生型患者经厄罗替尼维持治疗亦可显著延长OS

   自2005年获准用于治疗晚期NSCLC以来，厄洛替尼逐步在临床实践和研究中积累了大量成果：BR.21研究率先证实了厄洛替尼在经治患者中相对于安慰剂具有治疗优势，西班牙SCLG研究证实厄洛替尼一线或二线治疗可使表皮生长因子受体（EGFR）突变患者获得远超出既往经验的OS。由于厄洛替尼在一、二线治疗中均显示确切的疗效并且无累积毒性，临床前研究也表明化疗后给予厄洛替尼可能获得更强的抗肿瘤疗效，肿瘤学界对厄洛替尼用于维持治疗的潜力寄予厚望。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和世界肺癌大会（WCLC）公布的SATURN研究证实，一线化疗结束后未发生疾病进展的患者接受厄洛替尼维持治疗可显著延长无进展生存（PFS）和OS。

   表1 SATURN研究中生物标志物状态对厄洛替尼维持治疗组疾病进展风险的影响
 
   表2 SATURN研究按EGFR扩增与突变状态分层进行的疗效交互检验

   图 SATURN研究分子标志物分析证实，EGFR野生型患者经厄罗替尼维持治疗亦可显著延长OS

   SATURN的分子标志物分析数据在今年ECCO/ESMO年会上发布了更新。布鲁格（Brugger）等人对SATURN研究中不同分子标志物状态的患者接受厄洛替尼维持治疗的疾病进展风险比（HR）进行了分析（表1），显示EGFR的CA重复序列长度、免疫组化（IHC）和荧光原位免疫杂交（FISH）状态，以及KRAS突变状态均对接受厄洛替尼维持治疗的获益程度没有明确预测价值，仅有EGFR突变状态有预测作用。应当指出，EGFR突变和野生型患者经厄洛替尼维持治疗的疾病进展风险分别降低90%和22%，降幅虽有显著差异，但均较安慰剂组有显著获益；其他各分子标志物状态的患者PFS的HR均小于1，表明特征广泛的患者群体接受厄洛替尼维持治疗均有获益的倾向。

   EGFR基因扩增状态对于厄洛替尼疗效的预测价值仍存在争议。进行SATURN研究的学者将厄洛替尼维持治疗的疗效数据按EGFR基因的扩增状态进行了分层，并与EGFR突变状态进行了交叉检验，数据于今年ECCO/ESMO年会上发表。结果显示，EGFR扩增表面上对厄洛替尼维持治疗有疗效预测价值，但EGFR野生型患者中，该基因扩增与疗效无显著相关性（表2），提示EGFR扩增患者接受厄洛替尼疗效较好可能是其具有较高的EGFR的突变率，而EGFR突变才是厄洛替尼疗效的真正预测因子。

   西班牙学者在本届ECCO/ESMO年会上公布了一项Ⅱ期研究，应用厄洛替尼对47例一线化疗后疾病未进展的患者进行维持治疗，患者的至疾病进展时间（TTP）和OS分别达9.4个月和19.23个月。研究者未发现不同年龄、性别、PS评分、病理类型和一线治疗阶段的缓解状况对厄洛替尼维持治疗的疗效有影响，但维持治疗阶段获得部分缓解和不吸烟患者的TTP分别可达31.5个月和21.67个月，接受厄洛替尼后出现2级以上皮疹者的TTP和OS亦较无皮疹者显著占优。这项研究印证了SATURN研究的结论，即厄洛替尼维持治疗可为晚期NSCLC患者带来优异的缓解期和生存期，其中不吸烟者、维持治疗期间进一步缓解或发生皮疹者有获益更大的倾向。

   厄洛替尼维持治疗优化NSCLC治疗框架

   继厄洛替尼在一、二线治疗中分别取得突破后，SATURN研究又在一二线治疗之间架起了一座桥梁，由此也产生了新的课题：对于具有不同特征的患者，在哪个阶段应用厄洛替尼最为合理？

   西班牙SLCG研究证实，EGFR突变患者接受厄洛替尼一线治疗，PFS和OS可分别长达14个月和27个月，远远超过既往各项晚期NSCLC化疗研究的水平，因此新确诊的NSCLC患者如能确认具有EGFR突变，一线接受厄洛替尼治疗有望获得长久的生存期。然而IPASS研究提示，EGFR突变状态对吉非替尼一线疗效具有重大影响，野生型患者一线应用吉非替尼的疾病进展风险反较化疗显著增加，因此在确定EGFR突变状态前，对适用化疗的患者仅凭临床特征选用EGFR-TKI具有一定决策风险。

   SATURN研究中尽管EGFR野生型患者占总样本的89%，厄洛替尼维持治疗仍可获得超过60%的疾病控制率，并将疾病进展风险和死亡风险分别显著降低29%和19%，分子标志物分析证实EGFR野生型患者也可经厄洛替尼维持治疗显著延长OS（图）。另一方面，EGFR突变型患者接受厄洛替尼维持治疗后疾病进展风险降低90%，PFS超过40周。因此，厄洛替尼维持治疗为晚期NSCLC患者提供了一种稳妥的选择，既可使EGFR野生型患者显著获益，又能使EGFR突变患者获益程度与接受厄洛替尼一线治疗相似，这对于临床上EGFR突变状态不明的广大患者具有重要意义。

   此外，SATURN研究中高达71%的患者接受了后续治疗，这与既往研究中约50%患者因疾病进展后体力状态的迅速恶化而丧失后续治疗机会形成较鲜明的对比。另一方面，厄洛替尼维持治疗对患者生活质量无负面影响，并可改善疼痛管理指标，与疾病进展后再接受二线治疗相比，维持治疗使患者尽可能长久地处于疾病进展前生活质量和体力状态较好的阶段，实现了让患者“活得长、活得好”的目标。