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口服氟尿嘧啶类药物代替5-Fu渐成趋势(2009希罗达中国论坛报道)

2009-11-16 20:43:43 作者：新特药房来源：中国新特药网浏览次数：340 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 2009年8月8日，“2009希罗达中国论坛”在深圳隆重举行，700多名来自全国各地的肿瘤专家齐聚一堂，参加为期两天的学术会议。上海罗氏制药总经理周平山以及大会主席工程院院士孙燕教授、复旦大学肿瘤医 ...

2009年8月8日，“2009希罗达中国论坛”在深圳隆重举行，700多名来自全国各地的肿瘤专家齐聚一堂，参加为期两天的学术会议。
    上海罗氏制药总经理周平山以及大会主席工程院院士孙燕教授、复旦大学肿瘤医院沈镇宙教授作了简短的开幕致词后，与会专家学者在胃肠肿瘤、乳腺癌领域进行了广泛的学术交流，回顾了希罗达八年来走过的道路，分享了最新研究数据。今天，化疗已不再像过去那样令人生畏，“高效低毒”正在成为现实，通过广大肿瘤医务工作者的努力，许许多多的患者使用希罗达后成为生存获益者！
    本次论坛中外名家荟萃，首日的报告以“东西方面对面”的形式分别就肠癌、胃癌和乳腺癌进行学术报告。来自英国的Harrison教授、澳洲的Tebbutt教授和德国Harbeck教授分别介绍了西方结直肠癌、胃癌和晚期乳腺癌的化疗进展，中方专家蔡三军教授、徐瑞华教授、江泽飞教授介绍了国内在相应领域的研究和经验。此外，孙燕院士还回顾了中国临床肿瘤五十年的成就，从历史的视角审视肿瘤发展的方向；刘云鹏教授回顾总结了希罗达上市八年来的重要事件和临床研究。
    第二天的会议则采用分会场的形式就胃癌内科、肠癌内科、乳腺癌、胃肠外科等进行了更为深入的交流和探讨，部分会场还针对“晚期胃癌一线化疗首选二联还是三联方案”、“以希罗达为基础的联合方案是否是转移性乳腺癌一线治疗的首选”等热点进行了辩论，通过正反方各自精彩的演讲和激烈的论争，为我们清晰地揭示了肿瘤化疗发展的趋势——高效、低毒、方便、经济。

希罗达代替5-FU渐成主流
    自上世纪60年代以来，5-氟尿嘧啶（5-FU）已成为胃肠道肿瘤的“基石”，不管单药方案还是联合方案都显示出明确的疗效，但静脉给药的5-FU同时也具有半衰期短、缺乏选择性的缺点，从而增加了毒性、影响了疗效。随着研究的深入，醛氢叶酸（LV）的生化调节、持续静脉灌注给药以及口服制剂的发展等逐渐克服了5-FU的这些缺点。在所有口服氟脲嘧啶制剂中，希罗达（Xeloda, Capecitabine）无疑是最具亮点的一个药物，以其对肿瘤的靶向性、良好的安全性和便利性而受到肿瘤医师和患者的青睐。近年来已有越来越多的证据显示，希罗达和5-FU/LV具有相似的疗效，若综合考虑安全性、便利性和经济性三大因素，其对5-FU/LV则显现出明显的优势。
    2008年的一项针对胃肠肿瘤的荟萃分析，对比了希罗达和5-FU的疗效，共纳入6项RCT，其中有著名的NO16966，NO16967，ML17032等国际性III期临床试验，结果显示中位生存期（MOS）希罗达和5FU分别为23.1月和22.4月（P>0.05, HR=0.96），结果显示希罗达和5-FU疗效相当。该meta分析还指出在不良反应和生活质量方面希罗达要明显优于5FU。
今年发表的另一项针对进展期胃癌的荟萃分析表明，以希罗达为基础的治疗，OS优于以5-FU为基础的治疗，该荟萃分析综合了两个著名的III期临床试验——REAL-2试验和ML17032试验。
    2008年X-ACT研究的最终结果告诉我们在III期结肠癌术后辅助化疗中希罗达单药的DFS和OS均显著优于5-FU/LV。以上诸多临床试验表明不管在晚期一线治疗还是术后辅助治疗，希罗达可以代替5-FU/LV，患者也因其服用方便、副作用小、减少住院而乐于接受。

XELOX方案是否能取代标准FOLFOX方案？
   长期以来，FOLFOX方案作为肠癌的标准方案广泛应用于临床，但问题也接踵而来，由于静脉持续灌注5FU容易造成静脉炎，即使进行静脉PICC置管可以避免化疗造成的静脉损伤，但置管的不便和风险也会影响化疗的顺利进行，另外的问题是FOLFOX方案中的5-Fu需要化疗泵持续灌注以及每二周一次的住院，既增加了麻烦，又提高了费用，因此很多患者不能坚持6个月12周期的标准FOLFOX方案化疗，从而影响治疗的疗效。
X-ACT试验证实了在结肠癌术后辅助化疗中希罗达可替代5-FU，但更令人关心的是希罗达联合奥沙利铂的XELOX方案是否可用于肠癌的辅助治疗？是否可以对FOLFOX的金标准提出挑战？今年的一项重要研究NO16968（XELOXA）回答了部分问题，和传统Mayo Clinic的5FU/LV相比，在结肠癌术后辅助治疗中XELOX组的无病生存期（DFS）疗效更好。尽管目前公布的部分结果尚不足以证明XELOX和FOLFOX孰优孰劣，但这个结果无疑为XELOX方案用于肠癌辅助化疗提供了强有力的证据。NO16968的所有结果将在今年的ESMO上公布，在肠癌辅助治疗领域XELOX是否能作为标准FOLFOX方案的替代，我们将拭目以待。
    在先前进行的两项国际性III期临床研究NO16966和NO16967试验，证明了在晚期肠癌一线和二线治疗中XELOX与FOLFOX在延缓PFS和OS上同样有效。基于这些研究，在今年ASCO的《结直肠癌和胃癌治疗中的困扰》专题会上与会专家最后基本达成的一项共识，就是希罗达联合奥沙利铂（XELOX）以其低毒、给药方便的优势，有取代与其等效的FOLFOX成为转移性结直肠癌一线方案的趋势。

希罗达联合靶向药物治疗晚期胃癌的新突破
    综上所述，在胃肠肿瘤领域，希罗达代替5FU已成趋势，而越来越多的证据也表明希罗达联合方案（XELOX）已不劣于长久以来的金标准FOLFOX方案，而且显示了较标准方案更大的安全性、便利性和经济性。正是基于这些研究结果，目前进行的靶向药物治疗进展期胃癌的临床试验，也多选择以希罗达作为联合的基础药物。
    2009 ASCO年会上，芝加哥大学Richard Schilsky教授报告了一项具有突破性意义的大型临床试验——ToGA研究，3807例晚期胃癌患者中筛选出594名Her2阳性患者，随机分为两组，分别接受化疗和化疗联合曲妥珠单抗的治疗，化疗方案多数为希罗达联合顺铂，部分为5FU联合顺铂。结果显示，联合曲妥珠单抗组和单纯化疗组的中位生存期分别为13.8月和11.1月，mPFS分别为6.7月和5.5月，ORR分别为47.3％和34.5％，三项结果P值均<0.05，显示其统计学和临床意义。ToGA研究使晚期胃癌的中位生存期可以超过一年，突破了长久以来药物治疗只有10个月左右的历史。

希罗达vs. S-1，孰优孰劣？
    七月份刚在国内上市的S-1（替吉奥，商品名：爱斯万）是另一种口服氟脲嘧啶衍生物，由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（Oxo）以1:0.4:1 摩尔比例组成，与希罗达不同，S-1模拟了5-Fu持续静脉灌注给药过程，CDHP能够抑制体内DPD酶对5-Fu的分解，因此能使5-Fu维持在较高的血药浓度，而Oxo能改善5-Fu引起的消化道毒性。与希罗达相比，S-1在恶心、呕吐、腹泻等消化道不良反应的发生率较低，手足综合症的发生也相对较少，但由于5-Fu在肝脏代谢和分解，S-1延缓5-Fu的分解容易造成肝脏的损伤，因而S-1更容易引起肝功能损害，转氨酶升高，会出现食欲减退等症状。
    先前的一些日本的临床研究，如JCOG 9205, GC0301/TOP-002, SPIRITS等显示，S-1单药或联合方案治疗晚期胃癌，均优于5-FU单药或其联合方案。那么在晚期胃癌领域，两个口服氟尿嘧啶类制剂希罗达和S-1到底哪个更好，至今尚缺乏大型的头对头的RCT研究，在今年ASCO GI会议上，美国M.D.Anderson癌症中心Ajani教授报告的FLAGS研究，未得到S-1联合顺铂（CS）优于5-FU联合顺铂（CF）的结果。这是一项旨在比较CF和CS一线治疗进展期胃癌疗效和安全性的III期临床试验，根据FDA的要求，该研究假设为优效性检验，结果显示，与CF相比，CS不能改善OS。至少在这项研究中，S-1并没有取得比5-Fu更好的临床证据，其结果与S-1在日本的研究结果并不一致，而国际性的研究显然比日本国内的研究证据级别更高。因此在晚期胃癌领域，S-1是否真正好于5-Fu，还需要更多的国际性的多中心的III期临床研究数据来证明。相比S-1，希罗达有更多的全球数据证明其更加优于5-Fu。另外S-1在胃癌术后的辅助化疗上有更多的日本数据，而希罗达在结直肠癌、乳腺癌领域也已成为基础用药之一，在肝胆胰腺肿瘤也有很好的前景。

希罗达仍是转移性乳腺癌（MBC）治疗方案中重要的基本药物
   众所周知，希罗达单药或联合用药是晚期乳腺癌常用的治疗方案。自2002年以来，希罗达联合多西紫杉醇（XT）一直是晚期乳腺癌一线治疗的标准方案之一，尤其是对于那些已进行过蒽环类或紫杉类治疗的患者；近年来，含吉西他滨的方案在晚期乳腺癌的治疗中也显示出疗效，2004年，一项III期临床研究显示，接受吉西他滨和紫杉醇联合治疗转移性乳腺癌的生存期比单药紫杉醇治疗明显提高，由此获得FDA的批准。今年ASCO报告的Seidman等的一项Ⅲ期临床研究表明，吉西他滨联合多西他赛（GD）和卡培他滨联合多西他赛（CD）对转移性乳腺癌的疗效类似，其结果GD组中位PFS为8.05月，CD组7.98月，无统计学差异，两组间总反应率（ORR）、总生存率（OS）也无差异。因此XT方案的地位并未动摇。
   在晚期乳腺癌的治疗中，靶向药物已成为不可缺少的热点，在和靶向药物的联合中，希罗达成为最常被选用的药物，如针对Her2阳性转移性乳腺癌的XH方案（希罗达联合曲妥珠单抗）、HTX方案（希罗达联合多西紫杉醇、曲妥珠单抗）、XL方案（希罗达联合拉帕替尼）疗效显著；贝伐单抗（Avastin）是一种抗VEGF抗体，它联合希罗达（XA方案）能提高转移性乳腺癌的缓解率。新化疗药物的研究也显示出希罗达是最佳的联合对象，在针对三阴性紫杉醇耐药的转移性乳腺癌二线治疗的046、048研究中，希罗达联合伊沙匹隆显示出更高的疗效（ORR和PFS），而OS尽管未达到阳性结果，但已显示出获益趋势。