聚乙二醇干扰素α-2a延长疗程可提高疗效

    2009年10月30日-11月3日，第60届美国肝病研究学会（AASLD）年会在美国波士顿召开。广东省人民医院感染科陈小苹等进行的聚乙二醇干扰素α-2a延长疗程治疗ALT<2×ULN 的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的研究被大会接受并于壁报区展示，本版对该研究进行介绍。

    1 背 景

    核苷(酸)类似物和干扰素是治疗慢性乙型肝炎(CHB)的两大类抗病毒药物。血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平通常用于评估肝病程度，同时是界定慢性HBV感染患者抗病毒治疗的一个重要标准，然而单纯ALT水平不足以作为确定慢性HBV感染治疗对象的标准，肝细胞坏死的程度与ALT水平不一定呈正相关，因此对于ALT正常或<2倍正常值上限（ULN）的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，应行肝活检，如有明显炎症坏死[即肝组织学炎症活动度（G）≥2]应抗病毒治疗。

    之前我们已经公布了核苷类似物（恩替卡韦）与聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣）治疗ALT正常或轻度升高（<2×ULN）且肝组织学G≥2患者的疗效。结果显示，治疗48周，聚乙二醇干扰素α-2a组HBeAg血清转换率显著高于恩替卡韦组(41%对12%, P=0.007)。

    鉴于HBeAg血清转换和HBsAg清除与长期临床益处相关，包括生存率提高，在这项研究中，我们继续探讨对于聚乙二醇干扰素α-2a治疗48周未获得HBeAg血清转换或HBsAg阴转患者，延长治疗至72周, 能否提高应答率。

    同时在本研究中我们也探讨，不同时间点定量监测HBsAg水平能否预测聚乙二醇干扰素α-2a治疗结束时应答情况。

    2 方 法

    采用开放对照研究,入组67例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者。

    入选标准 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,1年内每间隔3个月随访1次，4次以上ALT正常或＜2×ULN，HBV DNA≥106 copies/ml，肝组织学G≥2，入选前未接受干扰素及核苷（酸）类似物抗病毒治疗。

    排除标准 有ALT≥2×ULN病史者，同时感染HAV、HCV、HDV或其他类型的病毒性肝炎；合并肝硬化、肝细胞癌、代谢性肝病、自身免疫性肝炎；妊娠或哺乳；研究开始前1年内曾酗酒和（或）吸毒；伴有其他严重疾病。

    治疗方法 67例ALT正常或轻度升高且肝组织G≥2的HBeAg阳性CHB中国患者分别接受聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣, 180 μg/w, N=34)治疗48周或72周，或恩替卡韦(0.5 mg/d, N=33)治疗72周(图1)。

    检测指标 血清HBV标志物、HBV DNA、血清生化标志物、肝组织病理等。HBV DNA定量采用荧光定量PCR法检测，检测下限为<103copies/ml。肝组织学标本由两名病理学家盲法评估。

    聚乙二醇干扰素α-2a组患者接受治疗48周后经评估进入随访组或延长治疗组。48周时以下三种情况进入随访组：⑴获得HBeAg血清转换、HBV DNA <1000 copies/ml和HBsAg>1500 IU/ml；⑵HBeAg血清转换、HBV DNA <1000 copies/ml同时HBsAg清除；⑶HBV DNA >1000 copies/ml并未获得HBeAg血清转换的患者，停止聚乙二醇干扰素α-2a治疗，随访24周(随访组)。

    48周时以下两种情况进入延长治疗组:⑴未获得HBeAg血清转换但HBV DNA <1000 copies/ml，⑵获得HBeAg血清转换且HBV DNA <1000 copies/ml但HBsAg<1500 IU/ml的患者，继续接受聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣）治疗24周(延长治疗组)。

    3 结 果

    1. 治疗48周应答率

    聚乙二醇干扰素α-2a治疗48周，14例 (41%)患者获得HBeAg血清转换，其中3例进入延长治疗组。恩替卡韦组4例(12%)患者获得HBeAg血清转换。

    聚乙二醇干扰素α-2a和恩替卡韦治疗48周, HBsAg清除率分别为12%(4/34例)和3%(1/33例)。聚乙二醇干扰素α-2a组获得HBsAg清除的患者进入随访组。恩替卡韦组继续治疗。

    2. 治疗72周应答率

    (1)治疗72周，聚乙二醇干扰素α-2a组HBeAg血清转换率、HBsAg清除率显著高于恩替卡韦组(图2)。

    (2)治疗72周，聚乙二醇干扰素α-2a延长治疗组和随访组获得HBeAg血清转换和HBsAg清除情况见表1。延长治疗组有1例患者治疗48周未获得HBeAg血清转换，延长治疗至72周时获得HBeAg血清转换。延长治疗组有1例患者治疗48周获得HBeAg血清转换但HBsAg未阴转，延长治疗至72周获得HBsAg清除。

    (3)本研究患者基线ALT正常或轻度升高(＜2×ULN)。聚乙二醇干扰素α-2a组尽管基线ALT在 1～2×ULN患者治疗72周获得较高的HBeAg血清转换率(52%)， 但基线ALT水平正常患者治疗72周获得的HBeAg血清转换率也达31%。

    本研究患者基线肝组织学炎症为G2或G3，聚乙二醇干扰素α-2a组患者治疗72周G2患者HBeAg血清转换率达33.3%，G3患者达56.3%。

    (4)聚乙二醇干扰素α-2a组治疗期间HBsAg水平能够预测HBeAg血清转换。治疗12周和24周时HBsAg <1500 IU/ml的患者获得HBeAg血清转换率高，尽管上述时点HBsAg水平较高的患者也可获得HBeAg血清转换(表2)。

    4 结 论

    聚乙二醇干扰素α-2a 治疗ALT正常或<2×ULN且肝组织学炎症活动度G≥2的中国慢性乙型肝炎患者，48周有限疗程获得的HBeAg血清转换率显著高于恩替卡韦。

    聚乙二醇干扰素α-2a延长治疗可提高HBeAg血清转换率和HBsAg清除率。随访组HBeAg应答率保持不变。基线ALT轻度升高或肝组织学炎症活动度为G3以及治疗12周、24周时HBsAg水平<1500 IU/ml的患者获得HBeAg血清转换率尤其高。

    对于ALT正常或<2×ULN的慢性HBV感染者，根据肝组织病理结果进行适时抗病毒治疗。聚乙二醇干扰素α-2a治疗此类患者可获得良好的病毒学、血清学应答。患者基线ALT水平、肝组织学炎症活动度以及治疗中的HBsAg水平可作为预测疗效的指标。