导读:在肺癌治疗中针对信号转导、生长因子及其受体的新型分子靶向药物,吉非替尼(易瑞沙,gefitinib)是一种可口服的EGFR TK小分子抑制剂,主要使癌细胞阻滞于G1期。厄洛替尼(特罗凯,erlotinib)是一种有效、可逆、选择性HER1/EGFR TK抑制剂.伊马替尼(格列卫,imatinib)...西妥昔单抗(爱必妥,cetuximab)...阿瓦斯丁 (Avastin,贝伐单抗bevacizumab)...
吉非替尼是一种可口服的EGFR TK小分子抑制剂,主要使癌细胞阻滞于G1期。两项多中心双盲随机对照Ⅱ期临床试验:IDEAL 1和IDEAL2在2003年完成。 正是这两项Ⅱ期临床试验的结果促使美国食品与药物管理局(FDA)在Ⅲ期临床试验尚未完成的时候就迅速批准了吉非替尼作为NSCLC的三线治疗药物。 Lynch等及Paez等的研究显示EGFR突变与TK抑制剂疗效相关。 研究显示,EGFR突变是一种活化性突变,使TK对吉非替尼更为敏感;并且突变的频率与吉非替尼治疗相对敏感的人群相一致:女性〉男性、腺癌〉非腺癌,非吸烟者〉吸烟者,日本患者〉白种人患者;突变与客观缓解而不是与稳定或症状改善相关。这一结果可以帮助临床医师选择那些适合进行吉非替尼治疗的患者,而且符合肿瘤个体化治疗的理念。 吉非替尼治疗中最常见的不良反应为座疮样皮疹和腹泻,日裔患者皮疹、腹泻发生率较非亚裔患者(71%、59%对46%、39%)高,但是严重皮疹与腹泻(≥3度)的发生率类似(3%、5%对4%、3%)。并发症中最严重的是间质性肺病(ILD)。 为什么只有部分患者有效而且效果特好?为什么疗效只能持续一段时间?什么患者适合吉非替尼? 什么样的生物学指标可预测疗效及实用性?这值得今后继续深入研究。 一项大样本Ⅲ期临床试验(BR.21)显示,晚期NSCLC患者接受厄洛替尼单药治疗后在中位生存期、无疾病进展期(PFS)、疾病缓解期方面均较安慰剂组明显延长;1年生存率、缓解率(CR+PR)明显提高。 目前联合方案不作为一线治疗的推荐方案。 厄洛替尼对哪些患者治疗效果更好?Perez-Soler等认为这与吉非替尼类似,不吸烟、女性、腺癌(尤其是肺泡细胞癌)患者对厄洛替尼治疗更敏感,厄洛替尼治疗后皮疹出现程度与缓解率、生存期呈正相关,而这一点在吉非替尼研究中尚未得到证实。 伊马替尼是一种TKc-kit抑制剂,最近一项含68例患者的Ⅱ期随机临床试验,研究伊马替尼联合化疗在进展期小细胞肺癌一线治疗中的作用。卡铂+伊立替康+伊马替尼用于受试患者,结果缓解率为66%,PFS为5.7个月,中位生存期为6.3个月,3度和4度粒细胞缺乏症分别为10%和6%,提示伊马替尼联合化疗用于广泛期小细胞肺癌安全有效。 西妥昔单抗是一种EGFR单克隆抗体,在一项随机Ⅱ期临床试验中,Rosell等将62例既往未接受化疗的ⅢB和Ⅳ期EGFR+的NSCLC患者分为两组,分别给予NP方案(顺铂+长春瑞宾)化疗及NP方案联合西妥昔单抗治疗,结果显示化疗组与联合组的有效率分别为32%及59%,目前Ⅲ期临床研究正在进行中。 贝伐单抗是一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体。 2005年美国临床肿瘤学会(ASCO)报告的一项Ⅲ期随机临床试验(ECOG-E4599)中,将NSCLC患者随机分入接受一线化疗药物(卡铂AUC为6,紫杉醇200 mg/m2,每3周1次,共6个周期)联合或者不联合贝伐单抗(15 mg/kg 每3周1次,持续1年)。 结果发现接受贝伐单抗治疗组的有效率(27%对10%)、PFS和稳定期都显著优于对照组,总生存期从10.2月提高到12.5月。因此,美国FDA批准贝伐单抗联合含铂的新药两药方案作为标准的一线治疗方案。该研究结果改变了NSCLC一线治疗标准方案,意义深远,引起广泛关注。 该项研究提示贝伐单抗和厄洛替尼两种不同作用机制的靶向药物联合,用于难治性晚期NSCLC安全有效,但需更大样本的临床研究进一步证实。该研究也是靶向药物联合运用在肺癌治疗中的首个成功报告。 结果提示,虽然在总生存期上两种药物治疗没有显著差异,但服用ZD6474组的PFS明显优于服用吉非替尼。 索拉非尼既能抑制Raf激酶,还能抑制VEGFRs,包括VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、c-Kit。 在2006年ASCO年会上,Gatzemeier报告了一项Ⅱ期临床试验结果,52例Ⅳ期NSCLC患者接受索拉非尼400mg每天2次,结果30例(59%)获得疾病稳定,虽然未出现部分缓解病例,但有15例病灶有不同程度的缩小(4例病灶缩小大于30%)。PFS是11.9周,其中疾病稳定患者的PFS为23.7周。最常见的不良反应为腹泻(40%)、手足皮肤反应(37%)和乏力(27%)。 血管抑素及内皮抑素是新发现的高效、特异血管抑制因子。为验证重组人血管内皮抑素联合化疗在晚期NSCLC中的作用,2003年4月至2004年6月由孙燕等中国学者进行了随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心Ⅲ期临床试验,评价NP方案联合血管内皮抑素与NP联合安慰剂治疗晚期NSCLC的有效性和安全性。 结果提示血管内皮抑素与NP方案联合,能改善晚期NSCLC的反应率及中位肿瘤进展时间且安全性较好,有较好的临床应用前景。 虽然目前抗血管生成治疗尚处于初期尝试阶段,但随着血管生成与肿瘤发生发展机制研究的深入,人们可以乐观地预计抗血管生成在肺癌治疗中会受到日益重视,成为肺癌综合治疗的重要措施之一。 回顾肺癌靶向治疗的进展,诸多问题需要解决: ①靶向治疗药物怎样才能只作用于肿瘤细胞靶点,而不作用于正常细胞的相同靶点? 由于晚期肺癌化、放疗研究进展缓慢,人们越来越关注肺癌的靶向治疗,这是肺癌治疗新的领域,随着基础研究、临床试验技术和相关技术的不断发展,肺癌靶向治疗药物的开发和临床应用会更加成熟。 |