| 乳腺癌界全球知名教授、众多重要临床研究首席研究者、美国得克萨斯州休斯顿肿瘤研究中心的斯蒂芬•琼斯（Stephen Jones）教授于2009年11月7-12日期间，在北京、上海和广州进行了巡回演讲，就众多乳腺癌内分泌循证医学证据及其相关问题进行了系统盘点与点评，并对乳腺癌内分泌治疗最新研究结果作以介绍。现整理如下，与读者共享。 内分泌治疗“金标准”：从TAM到AI 1998年发表于《柳叶刀》杂志上的一项荟萃分析显示，他莫昔芬（TAM）能够显著提高早期乳腺癌患者的无病生存率（DFS）和总生存率（OS）。这一结果巩固了TAM在乳腺癌内分泌辅助治疗的地位。直到2001年，TAM一直是内分泌治疗的“金标准”。 然而，自20世纪90年代后期以来，ATAC、BIG 1-98、IES等研究相继证实：无论是芳香化酶抑制剂（AI）全程治疗、TAM半程序贯AI或是全程TAM后以AI进行后期强化，在各种治疗模式中AI均相对TAM显示出显著的DFS或无复发生存（RFS）优势，使AI取代TAM成为绝经后激素受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗的金标准。 2007年圣加仑共识中AI临床应用策略部分，委员会明确倾向于TAM治疗2～3年后换用AI，而几乎无人认可TAM治疗5年后换用AI的临床策略；对于已经完成 5年TAM治疗的患者，大部分委员支持淋巴结阳性乳腺癌患者应再接受一段时间AI治疗的方案；对于高危或人表皮生长因子受体（HER2）阳性乳腺癌患者，更多委员则接受起始使用AI的临床策略。 初诊绝经后患者的内分泌治疗决策 ATAC研究评价了绝经后浸润性乳腺癌患者手术与放化疗相结合治疗方案的疗效。针对3116例TAM治疗组和3125例AI治疗组患者进行的6年随访结果显示，AI在降低乳腺癌各种复发风险方面优于TAM，可显著改善DFS。 BIG 1-98研究旨在比较TAM与AI进行全程治疗的疗效，后来又增加TAM→AI或相反顺序序贯治疗这两种方案。 该研究单药全程治疗随访76个月的数据显示，AI组DFS和至远处复发时间（TDR）显著优于TAM组，且OS有延长趋势。而对于TAM→AI序贯、AI→TAM序贯与来曲唑单药组对比，目前并无显著差距。 Jones教授认为，由于此三组各仅有1500例左右的患者，样本量相对较小，观察到有统计学意义的事件量比较困难。但这三组目前对比的结论至少提示人们，如果正在接受AI治疗的患者无法耐受，那么从AI转回TAM继续治疗似乎不会带来什么损失。 TEAM研究是目前最大型的国际多中心、随机内分泌治疗研究，迄今共纳入9775例绝经后激素受体阳性的早期浸润性乳腺癌患者。 该研究最初计划对绝经后激素受体阳性乳腺癌患者以TAM或依西美坦（阿诺新）进行全程（5年）治疗，主要终点为随访5年的DFS。由于IES研究证实TAM半程（2～3年）治疗后换用依西美坦可显著改善DFS并降低对侧乳腺癌发生率，出于医学伦理学考虑，TEAM研究者决定为所有TAM组患者换用依西美坦，并将2.75年随访的DFS列入主要终点。 2008年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）公布了TEAM研究随访2.75年的数据显示了TAM和依西美坦治疗2～3年的差异： RFS和至远处转移时间方面，依西美坦显著优于TAM；主要终点DFS方面，在删除入组后未用药者和未满2.5年即由TAM改用依西美坦者的数据后，与TAM相比，依西美坦将复发风险显著降低了17%［风险比（HR）=0.83，P=0.02］。 Jones教授还特别指出，目前由于TAM交叉换组的频繁发生（如来曲唑的BIG 1-98研究，阿那曲唑的ABCSG-8研究以及TEAM研究），人们需要认真审视意向治疗分析（ITT）结论的真正临床参考价值。对此，他本人也表示，在将要到来的2009年SABCS上，将有专题对内分泌研究中的删除数据（censored）问题进行探讨。 另外，两组治疗的耐受性均较好，无意外不良反应发生。依西美坦组提前中止治疗的患者比例低于TAM组，提示依西美坦治疗依从性可能优于TAM。 总之，TEAM研究证实：对绝经后的激素受体阳性乳腺癌患者以依西美坦启动内分泌治疗，可较TAM显著改善用药患者的DFS和RFS。该结果表明，在乳腺癌内分泌治疗早期，依西美坦即可产生更大的临床益处，并且没有意外的安全性问题，印证了依西美坦在内分泌治疗中相对于TAM的疗效与安全优势。 Jones 教授提醒人们，TEAM研究5年随访数据将于2009年SABCS上公布。TAM→依西美坦和依西美坦全程治疗的效果比较值得关注。 经治绝经后患者的内分泌治疗策略 IES031是一项重要的AI中途换药的随机对照临床研究。中位随访55.7个月结果显示，两组DFS有显著差异（HR=0.76，P=0.0001），无远处转移生存期（DDFS）也有显著差异（HR=0.76，P=0.03），治疗结束时依西美坦治疗者DFS改善，绝对值增加3.3%。对于雌激素受体（ER）阳性或不明的患者，中途换用依西美坦的总生存情况也较TAM持续治疗5年有显著获益。同时，中途换药方案显示了良好的安全性，能显著降低血栓栓塞事件风险，严重妇科事件发生率显著低于TAM治疗方案并可逆转TAM引起的子宫内膜增厚。应用TAM出现子宫内膜增厚（>5 mm）的患者改用依西美坦治疗后，50%转为正常。 在不久前的第15届欧洲癌症大会暨第34届欧洲肿瘤内科学年会（ECCO 15-ESMO 34）上，IES研究更新了随访91个月的数据显示，与TAM单药相比，TAM治疗2～3年后换用依西美坦不仅可显著改善DFS，降低局部和远处复发风险，而且能显著增加OS（HR=0.86，P=0.04，图）。迄今为止，IES研究是唯一证实AI有OS获益的大型国际多中心临床研究。 Jones 教授指出IES031研究显示，经TAM治疗2～3 年后改为依西美坦治疗的患者，DFS在早期即可显著改善，同时也小幅延长了OS。在不同的患者亚组中，依西美坦均具有总生存优势。另外，中途换药方案具有良好的安全性，对低危至中危患者是很好的选择。在发表该结果的同期《柳叶刀》杂志有评论指出，IES031研究证实，换药治疗有利于降低患者复发和死亡危险，经长期随访后首次显示药物在治疗结束后有持续益处，其作用与患者肿瘤类型无关。 对于“在临床实践中如何选择AI”这一热点问题，Jones教授介绍了他本人的经验：在目前仍缺乏头对头对比数据之前，建议临床严格遵循不同研究的方案、结论，以循证医学原则选择药物。 例如，对于高危患者他倾向于采取AI 全程（Upfront）方案。而目前的证据来源于TEAM、BIG 1-98和ATAC研究，故三种AI均可选用。而对于需要应用换药方案的患者，Jones教授称其会更多考虑遵循目前最成熟的换药循证医学证据——IES031研究来指导用药。 小结 Jones教授在演讲中强调，上述大量循证医学证据表明，TAM→AI换药方案可显著降低乳腺癌复发和死亡风险。由于ER阳性患者肿瘤复发高峰往往在治疗后期出现，因此，内分泌治疗时程应至少达到5年。对此，正在进行的MA17、B33研究可能会提供更多治疗获益证据。此外，Jones教授提醒人们，内分泌治疗对绝经前患者疗效确切，故临床在考虑给与患者化疗方案时，应同时想到内分泌治疗策略。 |
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编号 |
药品名称 |
通用名 |
产地 |
规格 |
单位 |
参考价 |
| 12155 | 阿诺新 | 依西美坦片 | Pharmacia Italia S.p.A. | 25mg*30片 | 盒 | 1773 |
| 12154 | 依斯坦 | 依西美坦片 | 海南通用同盟药业有限公司 | 25mg*10片 | 盒 | 188 |
| 12186 | 优可依 | 依西美坦片 | 北京清华紫光制药厂 | 25mg*30片 | 盒 | 541.00 |