厄洛替尼(Tarceva,erlotinib,OSI-774)--特罗凯
厄洛替尼(Tarceva)是一种新型的小分子量的喹唑啉(quinazolin)类化合物,是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),可与ATP竞争性结合EGFR的胞内部分,抑制TPK的活性和磷酸化。Tarceva还可诱导细胞周期抑制蛋白p27的表达,使癌细胞阻滞于G1期,体外实验观察到用药后可诱导癌细胞凋亡的发生。Tarceva治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期临床试验BR.21的数据表明,Tarceva较安慰剂明显延长生存期,改善症状。因此,2004年11月18日美国FDA正式批准其上市用于治疗至少接受过一种化疗方案失败的局部进展期或转移性NSCLC。2006年的ASCO会议上有不少关于Tarceva用于NSCLC的最新临床研究动向。
1.特罗凯Tarceva用于Ⅳ期初治NSCLC患者的一线治疗。研究入组40例PS0-1的Ⅳ期初治患者,接受特罗凯Tarceva150mg/d治疗直到疾病进展,然后接受化学治疗。主要研究指标是接受第一次化疗后的无进展生存期(PFS)。研究结果表明,患者6个月的中位PFS与生存率分别为28.6周和56%,中位生存期与1年生存率为49周和49%;患者出现0-1度皮疹的中位持续时间为7.8周,出现2-3度皮疹的中位持续时间为17.7周。特罗凯Tarceva单药治疗与化疗相比的PFS和中位生存期相似,但是不良事件更少。研究还发现,皮疹可以预测特罗凯Tarceva缓解肿瘤的持续时间。
2.特罗凯Tarceva用于初治老年NSCLC患者的Ⅱ期临床研究。研究入组80例≥70岁的患者,均为ⅢB或Ⅳ期患者,其中64例可以评价生活质量。结果显示,患者的中位生存期达到10.9个月,有改善生活质量的趋势,并且明显改善某些重要症状如呼吸困难、乏力与咳嗽(图1)。
3.特罗凯Tarceva用于晚期鳞癌患者的资料。既往研究提示腺型、女性、不吸烟的患者接受Tarceva治疗效果较好。但一项Ⅱ期临床研究入组144例ⅢB或Ⅳ期鳞癌患者(男女均有)接受特罗凯Tarceva作为一线治疗,结果提示中位PFS为4.3个月,中位生存期为5.8个月,未观察到预期不良事件。
4.BR.21试验中PS评分2-3的患者,接受特罗凯Tarceva作为二线治疗组与安慰剂组的PFS分别为1.9个月和1.7个月(P=0.003);两组的中位生存期分别为3.6个月和3.2个月(P=0.067)。对既往有吸烟史的鳞癌患者进行亚组分析发现,157例男性吸烟的鳞癌患者接受Tarceva作为二线治疗后,生存期较安慰剂对照组显著延长(5.5个月对3.4个月)(图2)。
贝伐单抗(Avastin,bevacizumab,rhuMAb-VEGF)--阿瓦斯汀
贝伐单抗(Avastin阿瓦斯汀)治疗肺癌的临床试验均获得了不错的结论。2005年ASCO报道了ECOG的一项随机临床Ⅲ期试验(E4599)。NSCLCⅢB期和Ⅳ期病人被随机分配接受一线化疗药物(卡铂的AUC为6,紫杉醇的剂量为200mg/m2,每3周1次,共6个周期)联合或不联合阿瓦斯汀Avastin(15mg/kg每3周1次,持续至1年)。研究发现,阿瓦斯汀Avastin在治疗NSCLC中有重要作用。在阿瓦斯汀Avastin治疗组中,有效率(27%对10%)、PFS和稳定期(OS)都显著优于对照组。总生存期从10.2个月提高到12.5个月(图3)。Dowlati等在2006年的ASCO会议上公布了预后因素研究结果,提出细胞间黏附分子(ICAM)对预后有显著影响,治疗前ICAM基础值低者较基础值高者预后更好,两者的疾病缓解率分别是29%和13%(P=0.03),一年生存率分别是65%和25%(P=0.04),进而提出ICAM基础值低者更能从Avastin联合化疗中获益。
2006年的ASCO会议上报道了一项Ⅱ期探索性临床研究,比较阿瓦斯汀Avastin联合Tarceva、Avastin联合化疗(与培美曲塞或多西他赛)以及单药化疗(培美曲塞或多西他赛)分别对复发NSCLC患者的治疗作用。研究结果表明,Avastin联合Tarceva组以及Avastin联合化疗组患者的PFS分别为4.8个月和4.4个月,较单用化疗组(3.0个月)明显延长(图4)。该研究还表明,阿瓦斯汀Avastin联合Tarceva组的不良事件较其他两组少。
人体大部分肿瘤的生长和转移都依赖于病理条件下的血管生成。因此,抑制肿瘤介导的血管生成为肿瘤治疗提供了一个非细胞毒性的新途径。贝伐单抗(Avastin)是第一个人源化的抗血管内皮细胞生长因子(VEGF)单抗,能够结合并阻断VEGF的作用,从而发挥抗肿瘤活性。
2004年2月26日FDA批准阿瓦斯汀Avastin联合标准的IFL(伊立替康+氟尿嘧啶+四氢叶酸)方案作为转移性结直肠癌的一线治疗。
2006年的ASCO会议报道了2项关于阿瓦斯汀Avastin用于进展期结直肠癌一线治疗的IV期、开放性、多中心临床研究(BEAT与BRiTE研究)。
BEAT是一项IV期临床研究,共41个国家的1927例患者入组。患者接受Avastin联合化疗治疗,其中运用最广泛的化疗方案是FOLFOX(氟尿嘧啶+四氢叶酸+奥沙利铂)(55.8%)、CAPOX(卡培他滨+奥沙利铂)(4.8%)、FOLFIRI(氟尿嘧啶+四氢叶酸+伊立替康)(14.3%)与卡培他滨(希罗达)。与Avastin相关的严重不良事件率大约为9%,消化道穿孔与出血的发生率分别为1.2%与1.3%(表1)。
BRiTE研究入组1968例美国患者,患者接受Avastin联合化疗治疗,其中运用最广泛的化疗方案是FOLFOX、FOLFIRI和IFL。研究表明患者的中位无进展生存期(PFS)为11.3个月(图5),12%的患者出现严重的不良事件。消化道穿孔与出血的发生率分别为1.7%与1.9%(表1),动脉血栓形成发生率为2.1%。
这2项研究就总共近4000例患者的研究结果表明,Avastin无论联合哪一种化疗方案都可以为结直肠癌患者带来生存益处,不良事件可以耐受。
