编者按 最早获准用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向药物吉非替尼（易瑞沙）在中国上市已来，已度过了4年的峥嵘岁月。2009年2月28日，阿斯利康制药公司举办的易瑞沙4周年庆典暨靶向治疗高峰会议在广州隆重召开，近400位肺癌领域的专家参会。会议由中华医学会会长钟南山教授致开幕辞，孙燕教授和管忠震教授也通过视频为易瑞沙的4周岁"生日"传递了祝福和期望。在当前靶向治疗时代全面到来之际，多位国内外著名肺癌专家在会上对吉非替尼等靶向药物的应用进行了广泛而深入的讨论。本文谨摘选会议部分精彩内容与读者共享。     图1 IPASS研究中不同EGFR突变状态者的PFS     图2 WJTOG0203预设腺癌亚组的OS     表 ISEL和 BR.21研究显示EGFR-TKI二线治疗存在优势人群     1 靶向时代的晚期NSCLC一线治疗      IPASS研究的主持者、香港中文大学的莫树锦（Tony Mok）教授回顾了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的发展历程。自上世纪90年代中期以来，NSCLC的一线治疗获得了巨大的进步，如今IPASS研究中最新的无进展生存（PFS）数值已经与1995年单纯化疗取得的总生存（OS）相近。随着IPASS、FLEX和JMDB等研究的公布，NSCLC的一线治疗选择在短短数年内，即已获得了极大的丰富。     NSCLC的一线治疗历程中，2005年发表的ECOG4599研究具有划时代的意义：含铂双药一线化疗加用贝伐单抗后，晚期NSCLC的OS首次突破12个月，揭开了肺癌靶向一线治疗时代的序幕。然而，不适于使用贝伐单抗的条件较多，老年患者、鳞癌患者、有咯血或脑转移者使用该药有较高的风险。在AVAiL研究中贝伐单抗未显著延长OS的原因也待阐明。     随着吉非替尼等表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在肺癌二、三线治疗中取得突破，其应用也开始向一线治疗扩展。然而最初几年中，以EGFR-TKI联合一线化疗方案进行的INTACT和TRIBUTE等研究均未显示生存益处，使得肿瘤学界转而寻找一线靶向治疗的优势人群。近年来越来越多的研究证实，EGFR的突变状态是决定EGFR-TKI一线疗效的关键因素，腺癌、不吸烟、女性和亚裔等群体具有更高的EGFR突变率，是EGFR-TKI一线治疗的优势人群。     2008年，IPASS研究的公布标志着吉非替尼为NSCLC的一线治疗掀开了崭新的一页：不吸烟的亚裔腺癌患者群体中，与紫杉醇+卡铂（PC）化疗相比，吉非替尼单药一线治疗可将晚期NSCLC患者的疾病进展风险显著降低26%，且在大幅度降低血液学不良反应的同时显著改善生活质量；分层分析显示，EGFR突变状态决定了吉非替尼的一线疗效：突变阳性者使用吉非替尼的客观缓解率（ORR）高达71%，显著高于PC化疗的47%（P<0.0001），疾病进展风险下降52%，而突变阴性者的PFS和ORR则显著逊于PC化疗（图1）。我们对IPASS的患者群体根据人口学和临床特征进行了分层分析，各亚组的EGFR突变率高达47%～69%，提示这一群体（不吸烟或轻度吸烟、亚裔、腺癌）代表了EGFR-TKI治疗的优势人群。     鉴于一线治疗中PFS可较OS更及时地反映新疗法的治疗优势，并且不受后续治疗不平衡带来的研究偏倚影响，目前PFS已在多个肿瘤领域中成为可接受的研究终点。IPASS延长了EGFR突变者的PFS，这一结果有可能改变晚期NSCLC的一线治疗框架。     莫树锦教授总结：IPASS研究中，吉非替尼较化疗显著延长EGFR基因突变者的PFS，同时亦明显改善了安全性和患者生活质量，有望成为EGFR突变阳性患者一线治疗的新标准；在突变状态不明时，根据人口学和临床特征对优势人群使用EGFR-TKI进行一线治疗也有较高的获益概率。而对于EGFR野生型或临床特征不属优势人群者，使用EGFR-TKI作维持治疗、与化疗序贯、以抗EGFR单抗联合化疗等一线治疗模式也获得了一定的成效。未来个体化治疗将有望为各种不同特征的NSCLC患者确立一线治疗的标准。     2 晚期NSCLC二线治疗：温故知新     中国医学科学院肿瘤医院的储大同教授回顾NSCLC二线治疗的发展历程，总结了吉非替尼在二线治疗中的价值和地位。2000年发表的TAX317和TAX320研究确立了多西他赛作为二线标准治疗的地位。2004年JMEI研究证实培美曲塞与多西他赛二线治疗生存期相当且安全性较好，成为二线化疗的另一选择。     自吉非替尼用于NSCLC治疗以来，在二线化疗领域相继实施了SIGN、V-15-32、INTEREST和ISTANA等临床研究，与多西他赛标准二线化疗进行比较。其中在东方人群进行的V-15-32与ISTANA研究显示，吉非替尼的缓解率（RR）显著高于多西他赛；PFS方面虽然两药中位值相当，但吉非替尼治疗6～8个月后的PFS率似有占优的倾向。然而，因为V-15-32和ISTANA研究在后续治疗方面不均衡，吉非替尼并未较多西他赛显示出生存优势。     INTEREST研究则与上述两项不同，两组的后续治疗保持了平衡。尽管该研究并非在EGFR-TKI的优势人群中进行（亚裔患者仅20%），但在符合方案的患者中，吉非替尼和多西他赛的OS风险比（HR）最终达到了非劣效性假设的检验标准，首次在靶向治疗与标准二线化疗中直接建立了等效关系。此外，INTEREST研究中吉非替尼组的生活质量也显著高于多西他赛组。在已发表的研究中，这也是迄今唯一一项直接在肺癌患者中比较靶向药物与化疗疗效的全球性Ⅲ期临床研究。     鉴于EGFR-TKI曾在安慰剂对照研究中显示出二线靶向治疗可能具有优势人群（女性、腺癌、非吸烟者），研究者对INTEREST的数据按种族、性别、吸烟史、病理类型等因素进行了分层分析，但各亚组中吉非替尼与多西他赛的OS几乎均无显著差异，二者的等效关系具有普遍性，这一点在V-15-32研究的亚组分析中也得到了印证。     储大同教授总结：多西他赛最早确立了晚期NSCLC的二线治疗标准；吉非替尼是目前第一个也是唯一一个在头对头研究中确立与二线标准化疗等效的靶向药物，并在安全性、方便性和生活质量方面相对化疗具有优势。在各类患者群体中，吉非替尼均可获得与标准化疗相似的疗效，而女性、腺癌、非吸烟患者无论使用吉非替尼或标准化疗进行二线治疗，其预后均优于男性、非腺癌和吸烟患者。生物标志物与吉非替尼二线疗效的关系值得在未来加以探讨。     3 晚期NSCLC维持治疗选择之辨析     中山大学肿瘤中心的张力教授对NSCLC维持治疗的各种选择进行了辨析。传统的晚期NSCLC治疗沿袭着"一线治疗-等待疾病进展-二、三线治疗"模式进行。为进一步提高疗效和生存期，医学界提出了维持治疗的概念，即在一线治疗结束后不待疾病进展即持续进行进一步治疗。     维持治疗的策略之一是延长标准的含铂双药化疗疗程。然而近年来以各种化疗方案进行的研究显示，在一线标准化疗的4周期之外再增加额外的周期数，RR和生存期并无确切的改善，而不良反应显著增加，表明这一思路并不可行。     策略之二是延续使用一线有效的药物之一，直至疾病进展或不能耐受。此模式已有数项研究见于报道，但仍然令人遗憾的是，一线单药维持化疗仅仅延长了PFS，而OS没有显著改善，且不良反应有所增加，并可能影响患者生活质量。因此这也不是十分合理的治疗选择。     策略之三为提前应用二线药物。2007年，有研究者报道了多西他赛提前（疾病进展前进行维持治疗）与延迟（疾病进展后进行二线治疗）应用的对照研究；2008年报道的JMEN研究则在一线化疗后以培美曲塞进行维持治疗。这两项研究中，PFS均有显著延长，而患者总体并无OS改善（培美曲塞仅显著延长了非鳞癌患者的OS），此外不良反应有所增加。     在尝试以上三种策略的同时，肿瘤学界将目光转向耐受性较好、无累积毒性的EGFR-TKI。使用吉非替尼进行的WJTOG0203、EORTC08021以及使用厄洛替尼进行的SATURN和FAST-ACT等研究对此方向进行了探讨。     在日本进行的WJTOG0203研究共纳入近600例初治患者，随机给予单纯6周期化疗或3周期化疗后以吉非替尼行维持治疗，直至疾病进展。2008年公布的数据显示，吉非替尼维持治疗较仅行化疗显著改善了PFS和腺癌亚组的OS（图2）；血液学不良反应在序贯治疗组有所下降，在吉非替尼治疗期间，患者耐受性良好。EORTC08021是欧洲一项比较吉非替尼与安慰剂用于一线后无进展患者的维持治疗研究。目前该研究正在进行中。此外，我国王孟昭等进行的回顾性研究中，吉非替尼用于维持治疗较二线治疗显著延长了OS和PFS。     Ⅱ期临床研究FAST-ACT使用化疗+厄洛替尼周期内序贯+厄洛替尼维持的方案进行，显示此方案可较化疗显著延长PFS。其中维持期的治疗可能对PFS延长贡献更大。以PFS为主要终点的SATURN研究也将于今年发布数据。     目前以EGFR-TKI进行维持治疗的最新研究INFORM已在我国26家肿瘤中心全面展开，该研究在一线治疗后无进展的患者中进行，分别给予吉非替尼或安慰剂进行随机双盲研究。所有患者均需提供血液或肿瘤样本供检测EGFR突变状态。该研究有望提供中国患者使用吉非替尼进行维持治疗的个体化疗效数据，其结果令人期待。     张力教授总结：目前晚期NSCLC维持治疗是研究的热点，但目前该模式延长生存的作用尚不确切。某些维持化疗方案可能延缓肿瘤进展，带来临床获益；而EGFR-TKI由于耐受性好、给药方便且具有与细胞毒药物不同的作用机制，可能是更合适的维持治疗治疗选择。部分临床研究已显示EGFR-TKI维持治疗可延长PFS，未来更多前瞻性研究有望提供更丰富的个体化治疗信息。     4 EGFR-TKI的争论与共识     上海交通大学附属胸科医院的陆舜教授对EGFR-TKI应用领域中的若干问题进行了回顾和总结。作为第一种获准进入临床的EGFR-TKI，吉非替尼开创了肺癌靶向治疗的新纪元，IPASS、INTEREST研究等更为我国肿瘤学界在世界范围内提供了展现水平的舞台。吉非替尼是否对亚裔患者更有效？答案是肯定的。2003年的IDEAL-1研究就已证实，在日本患者中吉非替尼的ORR和疾病控制率（DCR）分别高达28%和70%左右，较研究总体的ORR和DCR（分别为18%和50%）有了相当大的提高。二线患者中进行的ISEL、INTEREST、V-15-32、ISTANA和中国注册研究均显示，吉非替尼在亚裔患者中可获得较优的RR、PFS和OS。     EGFR-TKI与标准化疗是否可以同期联用？迄今为止，以两种EGFR-TKI分别与一线含铂化疗联用的研究均未显示生存获益，而与二线化疗联用则未经充分研究。     初治患者应用EGFR-TKI前是否应当检测生物标志物？IPASS研究在不同EGFR突变状态的患者中获得了截然相反的结果：突变阳性者应用吉非替尼可较一线化疗显著改善PFS和RR，而突变阴性者则恰恰相反。IPASS研究揭示，临床特征背后隐藏的基因学基础与EGFR-TKI疗效间具有密切关联，这是该研究作出的一大贡献，晚期NSCLC的一线治疗策略也将因之改变。EGFR突变、野生型KRAS预示从EGFR-TKI治疗中获益更多。然而，即使在IPASS研究的高EGFR突变率人群中，EGFR-TKI组的OS也未较化疗有显著延长，提示初治患者的EGFR突变状态尚不能预测OS。     在经治患者中，EGFR突变状态对患者疗效的预测价值不如在初治患者中肯定，因此经治患者的治疗策略不依赖于EGFR突变状态。     与抗EGFR单抗不同的是，吉非替尼发挥疗效似乎不依赖于EGFR蛋白的表达或基因扩增。除EGFR基因突变以外，吉非替尼是否还有别的靶点？是否存在能预测一线治疗OS的因素？这些问题还有待在未来进一步深入研究。     5 基于临床特征为二线靶向治疗选择患者     上海交通大学附属胸科医院的韩宝惠教授论述了根据临床特征为二线靶向治疗选择患者的原则。早期的二线治疗研究ISEL和BR.21发现，具有某些特征者是EGFR-TKI的优势人群（表），然而INTEREST研究中各特征亚组中，吉非替尼疗效均与化疗相近。那么如何理解"靶向优势人群"的存在？     ISEL比较吉非替尼与安慰剂，而INTEREST则比较吉非替尼与标准化疗药。靶向药物相对于安慰剂确实存在优势人群，只是这一人群同时也是化疗的优势人群。     临床实践中，大多数患者无法提供肿瘤组织供检测。这就促使我们寻找临床特征与EGFR突变率之间的关系。     ISEL研究的生物标志物分析中，腺癌、不吸烟、亚裔和女性患者的EGFR突变率分别显著高于鳞癌、吸烟、非亚裔和男性；IPASS研究显示，不吸烟或少吸烟的腺癌患者中，EGFR突变的发生率可高达60%左右,而其中男性患者的突变率也有近50%，在无法检测基因的情况下可通过腺癌、不吸烟、亚裔三项临床特征来选择一线适用靶向治疗的患者。应当指出，INTEREST研究中，无论EGFR突变状态如何，使用吉非替尼的OS均与化疗相当，因此实际上吉非替尼可为几乎所有二线患者带来不亚于化疗的生存获益。     6 EGFR突变检测：在探索中前行     大会上，广州医科大学第一附属医院的徐军教授、北京肿瘤医院的赵军医师和阿斯利康中国创新中心的专家分别介绍了EGFR基因突变的不同检测方法及临床应用价值。在现有的技术中，以ARMS试剂盒检测肿瘤标本中提取的DNA是最敏感且最可靠的方法。IPASS研究即采用了这种方法。然而，肿瘤标本的获取是目前临床上进行检测的一大障碍。从其他标本来源（如血液循环中的肿瘤细胞）检测基因突变的标准方法学尚未确立，因此需要不断完善其方法并在前瞻性研究中验证其对TKI临床疗效预测的价值。（B4、B5版由 左冷整理 复旦大学附属肿瘤医院 樊 教授审校）     结语     2008：不平凡的一年     2008年发生了些什么？"广东省人民医院的吴一龙教授用这句意味深长的提问开始了总结发言。这一年中，有太多不平凡的事件在改变着NSCLC的治疗学框架：一线的IPASS研究和二线的INTEREST研究及其深入的亚组分析让我们重新审视EGFR-TKI与化疗的疗效差别；培美曲塞的JMEN研究在维持化疗领域中初战告捷……上述研究为我们提供的重要信息是：以EGFR-TKI作一线治疗应选择EGFR突变者，突变状态未知时，是否以不吸烟或少吸烟的腺癌患者作为选择标准值得探讨；二线靶向治疗的疗效在各种人群中均不亚于标准化疗且耐受性更好；维持治疗也可能带来延缓疾病进展的获益。     总之，2008年以后，我们在晚期NSCLC治疗各阶段、各模式中的选择均有了很大的丰富。正确解读临床数据，根据患者特征合理应用各种治疗方案，方能最大程度地造福晚期NSCLC患者。