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简介：2008年11月1日,由阿斯利康公司主办的2008年亚太肺癌高峰论坛在西安举行。非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗是会议重点之一。通过众多研究(IPASS、WJTOG 0203、ISTANA)数据的展示,吉非替尼(易瑞沙)在晚期NSCLC一线、维持 ... 2008年11月1日,由阿斯利康公司主办的2008年亚太肺癌高峰论坛在西安举行。非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗是会议重点之一。通过众多研究(IPASS、WJTOG 0203、ISTANA)数据的展示,吉非替尼(易瑞沙)在晚期NSCLC一线、维持及二线治疗中的作用和价值越发凸显。 晚期NSCLC一线治疗 吉非替尼显著优于常规化疗 继今年9月“引爆”欧洲内科肿瘤学会(ESMO)大会现场后,IPASS研究登临此次论坛,并再度点燃了人们对吉非替尼一线治疗晚期NSCLC的热情。 据主要研究者、中国香港中文大学莫树锦教授介绍,在这项随机开放Ⅲ期临床研究中,亚洲1217例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者随机接受吉非替尼(609例)或卡铂+紫杉醇(CP)方案(608例)一线治疗。经22个月随访发现,吉非替尼组患者无进展生存(PFS)显著优于CP组[风险比(HR)为0.741,P<0.0001]。另外,吉非替尼组客观有效率(ORR)显著高于CP组(43.0%对32.2%,P=0.0001),耐受性较好,生活质量显著提高。吉非替尼组OS与CP组相似,但两组的后续治疗可能影响了患者生存,目前正在进一步随访。 作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),吉非替尼一线治疗晚期NSCLC时应采用EGFR突变检测结果作为患者选择标准,因为在EGFR突变人群中,吉非替尼治疗的PFS优于CP治疗,在无突变人群中则相反。但是,莫教授强调,IPASS的重要意义之一在于,该研究表明,在经临床选择的患者群体中,若EGFR突变情况未知或无法检测,EGFR-TKI仍可安全地用于一线治疗,因为该人群的EGFR突变率高达60%以上。 晚期NSCLC维持治疗 吉非替尼显著延长PFS 在晚期NSCLC维持治疗方面,WJTOG 0203研究亦取得了突破:初治采用含铂方案化疗后序贯吉非替尼治疗能显著改善PFS,并能改善腺癌患者的OS。 张力教授介绍了该研究。与单纯含铂方案化疗相比,一线化疗后采用吉非替尼维持治疗能使复发风险降低32%(HR=0.68,P<0.001)。另外,吉非替尼维持治疗还使腺癌患者的OS期显著延长(HR=0.79,P=0.03),由于腺癌是NSCLC的主要病理类型,因此这一结果意义非凡,展现了吉非替尼作为一线化疗后维持治疗的光明前景。目前,中国也正在进行这方面研究(INFORM)。 晚期NSCLC二线治疗 吉非替尼奠定疗效与安全的黄金分割点 韩国首尔牙山医学中心的金(Kim)教授报告了ISTANA研究结果。这项开放标签随机对照研究共纳入161例晚期/转移性NSCLC患者。所有患者此前均接受了含铂方案化疗,但出现疾病进展或复发。随机分组后,患者分别接受吉非替尼(82例)、多西他赛(79例)治疗。既往INTEREST研究第一次证明了在未经选择的晚期NSCLC二线治疗患者中,EGFR-TKI和标准化疗多西他赛疗效相当,而易瑞沙具有安全性和生活质量较好的优势。 结果显示,吉非替尼组PFS优于多西他赛组,两组6个月PFS率分别为32%和13%(HR=0.729,P=0.0441,图1)。尽管两组OS尚未达显著差异,但初步分析提示吉非替尼组有优于多西他赛组的趋势(图2),目前随访仍在进行。另外,吉非替尼组ORR显著高于多西他赛组(28.1%对7.6%,P=0.0007),两组生活质量和症状改善方面无差异。安全性和耐受性方面,吉非替尼组3/4级不良事件或严重不良事件发生率低于多西他赛组,因毒性反应而中断治疗的比例也较低。 Kim指出,综合考虑疗效、耐受性以及治疗的方便性和效价比,在晚期NSCLC二线治疗中可优先选择吉非替尼。
附录：1、INTEREST研究 吉非替尼(易瑞沙)治疗晚期非小细胞肺癌患者,总生存期与标准二线化疗多西他赛相似,且安全性更好,患者生活质量显著提高。 研究背景 在世界范围内,无论男性还是女性,肺癌均已成为癌症死亡的主要原因。 2005年,在我国肺癌已经成为累积危险性最高的肿瘤,当年新发病例大约50万例,死亡约40万例,并以年5%的速度递增。遗憾的是,确诊时约80%的患者已经进入晚期而失去了接受手术治疗的机会。 对于体力状态评分较好的晚期非小细胞肺癌患者,目前的一线标准治疗为含铂两药方案。二线标准治疗为化疗和靶向治疗,前者包括多西他赛和培美曲塞,后者包括易瑞沙和厄洛替尼这类表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。但EGFR-TKI的疗效和安全性是否能等同于或甚至超越标准化疗药物呢?INTEREST就是首个以这个问题为主要研究目的的全球大规模Ⅲ期临床研究。 研究概述 INTEREST研究是有史以来第一项EGFR-TKI直接对照标准二线化疗药物(多西他赛)的随机、开放、平行、国际多中心的Ⅲ期临床研究,旨在比较易瑞沙与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗方案晚期非小细胞肺癌患者疗效。该研究总计入组1466例患者,其中亚裔323例,中国有5家临床研究中心参与研究。 研究设计为入组年龄不小于18周岁,预期生存期不少于8周,既往化疗后出现疾病进展或复发及不可耐受,且被认为可继续接受多西他赛治疗的病例。所有患者均接受过至少1次含铂方案化疗,体力状态评分为0~2分。入组按1:1随机分为易瑞沙250 mg/d组和多西他赛75 mg/m2每3周方案组。研究主要终点为总生存期,包括了两方面协同分析,即在所有人群中期望易瑞沙的总生存期等于或优于(不劣于)多西他赛(设定为96%可信区间上限小于1.154),在EGFR基因复制高表达(FISH阳性)人群中期望易瑞沙的总生存期优于多西他赛。次要终点包括无病进展生存期(PFS)、客观有效率(ORR)、生活质量改善率、疾病相关症状改善率以及药物安全性和耐受性资料。此外,研究还包括了探索性终点,即生物标记物的分析(图1)。 研究的基线条件均衡可比(表1),其中易瑞沙组和多西他赛组的女性患者分别占36%和33%;不吸烟患者均为20%;腺癌分别占54%和55%,亚裔分别占21%和23%。研究并未就入组患者进行预先的选择。并且,两组的后续治疗也基本均衡(图2)。 表1 INTEREST 基线分布均衡 意向治疗人群 吉非替尼 (n=733) 多西他赛 (n=733) <65岁 61% 67% 中位年龄 (范围), 岁 61 (27-84) 60 (20-84) 女性 36% 33% 体力评分 0, 1, 2 # 30%, 58%, 12% 25%, 63%, 12% 不吸烟者 # 20% 20% 二线治疗 # 84% 83% 亚裔 21% 23% 腺癌 # 54% 55% 自诊断时间 <6, 6-12, >12月 26%, 38%, 35% 27%, 37%, 35% 既往铂类难治*, 接受# 54%, 45% 56%, 42% 既往紫杉类难治*, 接受, 未接受# 9%, 9%, 81% 8%, 9%, 82% 末次化疗CR/PR, SD, PD 27%, 41%, 26% 31%, 38%, 25% # 为分层分析; * 难治=3个月内进展。 研究结论 INTEREST研究在总生存期上,达到了主要终点,证明了易瑞沙与多西他赛相似。易瑞沙客观缓解率与多西他赛相似。药物安全性和耐受性资料显示易瑞沙好于多西他赛,而患者生活质量改善率显著高于多西他赛。 INTEREST研究是第一项在非小细胞肺癌(NSCLC)二线治疗中开展的EGFR-TKI与标准化疗头对头的全球Ⅲ期临床研究,第一次证明了在未经选择的晚期NSCLC二线治疗患者中,EGFR-TKI和标准化疗多西他赛疗效相当,而易瑞沙具有安全性和生活质量较好的优势。 附录2 IPASS —— 吉非替尼（易瑞沙 IRESSA）:晚期非小细胞肺癌一线治疗新选择 吉非替尼(易瑞沙)泛亚洲研究(IPASS)结果表明,对于经选择的晚期非小细胞肺癌患者,吉非替尼一线治疗疗效显著优于常规化疗。 据主要研究者、中国香港中文大学莫树锦教授介绍,这项随机开放Ⅲ期临床研究从亚洲多个国家和地区共纳入了1217例ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。所有肺癌患者均未接受过化疗,无吸烟史或曾轻度吸烟,WHO体能状态(PS)评分为0~2,组织学检查结果为肺腺癌。随机化后,609例肺癌患者接受吉非替尼250 mg/d治疗,608例肺癌接受卡铂+紫杉醇(CP方案)治疗。研究主要目的是在意向治疗分析(ITT)人群中比较吉非替尼与CP方案治疗的无进展生存(PFS),次要终点包括总生存(OS)、客观有效率(ORR)、生活质量改善、症状改善和患者对药物的耐受性。 经22个月随访发现,吉非替尼组肺癌患者PFS显著优于CP方案组[风险比(HR)为0.74,P<0.0001]。值得注意的是,在治疗的前6个月,CP方案组PFS优于吉非替尼组,但随后16个月则吉非替尼组PFS显著优于CP方案组。这可能与肺癌表皮生长因子受体(EGFR)突变相关,在治疗的前6个月,常规化疗对无EGFR突变肺癌患者疗效较好,但化疗疗效不能长期维持。而吉非替尼的疗效则长期稳定,因此,随时间推移,吉非替尼的优势就显现出来了。EGFR突变分析结果也支持了这一点,在突变人群中,吉非替尼治疗者PFS期长于CP方案治疗者(HR=0.48,P<0.0001),在无突变人群中则相反。 另外,吉非替尼组ORR显著高于CP方案组(43.0%对32.2%,P=0.0001),该组肺癌患者耐受性较好,生活质量显著提高(FACT-L 48%对41%,P=0.0148;TOI 46%对33%,P<0.0001)。初步分析表明,吉非替尼组肺癌患者OS、症状改善与CP方案组相似,目前正在进一步随访。 在亚洲,肺癌患者中不吸烟的腺癌者比例很高,其中50%~60%存在EGFR突变,对这部分患者吉非替尼一线治疗能获得更好的转归,尽管目前吉非替尼仅用于晚期非小细胞肺癌二线治疗,但对于这些经选择的患者,IPASS研究使吉非替尼有可能成为一线治疗新选择。 |
