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胰高血糖素样肽1类似物exenatide的临床应用进展

2010-03-18 15:57:45 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：84 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 【摘要】　　胰高血糖素样肽1（glp1）是由胰岛α细胞和肠黏膜l细胞分泌，具有促胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空，降低体重等作用。而胰高血糖素样肽1类似物（exenatide，商品名by ...

【摘要】　　
胰高血糖素样肽1（glp1）是由胰岛α细胞和肠黏膜l细胞分泌，具有促胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空，降低体重等作用。而胰高血糖素样肽1类似物（exenatide，商品名byetta）克服glp1t1/2短的缺点后，成功地在临床上应用了2年多，证明了作为磺脲类药物和二甲双胍等药物治疗不能达标的2型糖尿病患者的辅助用药，有助于改善患者长期空腹和餐后血糖及糖化血红蛋白的控制，还可减轻体重，给糖尿病治疗带来新契机。

【关键词】胰高血糖素样肽1 exenatide 糖尿病

　　肠促胰岛素是近年糖尿病（diabetes mellitus，dm）研究最令人兴奋的问题之一，它的发现使我们对人体血糖代谢的调节机制有了更深入的认识，而肠促胰岛素类似物exenatide：商品名byetta，于2005年4月29日在美国经fda批准进入临床，给dm治疗带来了新的希望。时至今日，exenatide两年多的临床应用结果又如何呢？

　　1 肠促胰岛素

　　很久以前，就有人已预测到一种在小肠形成、分泌并影响血糖水平的激素。随后人们逐渐发现口服葡萄糖的胰岛素应答反应明显强于静脉注射，这说明口服葡萄糖会促进胰岛素分泌。这些促进胰岛素分泌因素在小肠内合成并在餐后被释放入血，随即刺激胰岛的β细胞来增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌的作用。至今已分离出2种肠降血糖素，即葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（glucosedependent insulinotropic polypeptide，gip）和胰高血糖素样肽1（glucagonlike peptide1，glp1），与gip相比，glp1除促进胰岛素分泌外，在血糖调控方面还具有其他重要作用。

　　2 glp1

　　glp作为胰高血糖素原基因的产物，表达于胰岛α细胞和肠黏膜l细胞。翻译产物胰高血糖素原通过翻译后蛋白加工形成多个活性肽，n端为胰高血糖素，从c端切成glp1和 glp2，两者与胰高血糖序列50%同源。glp1含有30个氨基酸，食物（特别是葡萄糖和脂肪）刺激及胃肠道内分泌和神经机制参与其释放。空腹glp1的浓度5～10 pmol/l，餐后glp1的浓度可达10～30 pmol/l。glp1餐后分泌是双相性的：第一分泌相开始于餐后几分钟内，持续至60 min，随后出现第二分泌相至120 min[1]。glp1在血浆的半衰期仅90 s，可被二肽基肽酶ⅳ（dipeptedyl peptidase ⅳ，ddpⅳ）降解，去除n端二肽，从而失去促胰岛素分泌的活性，ddpⅳ分布广泛，在调控glp1活性中发挥重要作用[2]。目前研究显示，glp1具有下列生理功能。

　　2.1 glp1的胰岛素调节 glp1对胰岛β细胞的作用是通过位于细胞膜上的特异受体完成的。glp1结合到与g蛋白偶联的7次跨膜的特异性受体上以后，通过g蛋白激活腺苷环化酶（camp），从而提高细胞内的camp的水平， k+通道关闭，细胞除极化，诱发电压依赖性ca2+通道开放，细胞外的ca2+内流，细胞内ca2+浓度增加，引起胰岛素释放。当血糖浓度>4 mmol/l时，glp1才有促胰岛素分泌的作用，而血糖浓度低于正常范围，此作用消失[3]。

　　2.2 glp1抑制胰高血糖素分泌试验证明，注射glp1可以抑制2型dm患者胰高血糖素的分泌，因而抑制肝糖输出，降低血糖。胰岛α细胞上没有glp1受体表达[4]。而胰岛δ细胞上含有glp1特异受体，可使生长激素释放抑制因子分泌增加[5]。许多研究表明，除胰岛素外，生长激素释放抑制因子也是胰高血糖激素的抑制激素，因此推测glp1的抑制胰高血糖素的分泌是依靠间接作用实现的。

　　2.3 glp1减慢胃排空，减轻体重由肠腔内容物引起的glp1的释放可抑制胃排空和小肠运动，也能够明显抑制五肽胃泌素和进食诱发的胃酸分泌。动物试验发现在下丘脑和丘脑有glp1受体，有调节摄食与体重的作用。一项动物试验也证明，静脉注射glp1的类似物，可致明显的摄食减少，作用可维持5 d[6]。

　　2.4 glp1调节脂代谢脂肪细胞存在glp1的结合位点，可刺激脂肪组织脂肪酸的合成，通过对胃肠的抑制作用减少食物中三酰甘油的吸收，还可增加脂肪组织中脂蛋白酶的活性而增加三酰甘油的脂解作用，降低三酰甘油水平。

　　2.5 glp1和β细胞功能多项体内外研究显示glp1能刺激胰岛β细胞的增殖和分化，抑制β细胞凋亡。glp1通过促进转录因子胰腺十二指肠同源盒pdx1表达增加β细胞量。也有人认为glp1可以诱导胰腺导管上皮细胞、腺细胞和nestin阳性导管细胞向胰岛素细胞分化。fineman观察了2型dm病人接受glp1类似物治疗后，经稳态模型（homa）指数评估β细胞数量变化。研究的第14 d 和28 d，指数分别高于基线值的50%和100%，而安慰剂组无变化。经homa测算的胰岛素分泌能力增加50%[7]。

　　2.6 glp1其他作用 glp1不仅是外周激素，它也能作用中枢。它可减少中枢细胞过度凋亡、中枢神经的淀粉变性，增加学习和记忆能力。在高血压鼠和2型dm人，glp1有降压和血管舒张作用[8]。glp1可改善扩张性心肌病的左心室收缩功能。试验证明glp1能增加培养中的l6肌管对胰岛素的敏感性[9]。第2期胰高血糖素样肽1类似物exenatide的临床应用进展黄昭瑄，等

　　3 exenatide与糖尿病
glp1对2型dm的治疗虽然显示诸多的优点，但glp1在血浆的t1/2只有90 s，使其无法发挥正常的生理作用。有人偶然发现了钝尾毒蜥蜴的唾液中具有肠促胰岛素的生物活性肽。后来证明其主要的活性成分是exendin4，其有53%的氨基酸序列与哺乳动物glp1同源，与glp1的受体具有高亲和力，exendin4的n端不被dppⅳ分解，故血浆t1/2更长。exenatide是exendin4的人工合成物，商品名：byetta，由amylin和lilly联合推出。欧洲医药办事处的人用医疗产品委员会(chmp)已于2006年9月21日采用肯定的意见，欧盟委员会也已批准在欧盟上市。

　　3.1 exenatide的有效性和安全性 exenatide是一种拥有多种降糖机制的肠促胰岛素类似物。在包括跨越20多个国家，近4 000个2型dm患者，35项研究，临床试验，显示exenatide有助于患者改善长期空腹和餐后血糖及糖化血红蛋白（hba1c），此外，在研究后期，还有继发性的体重减轻。其中三项是30周的随机、安慰剂对照、双盲试验。入选的标准是2型dm患者已接受最大耐受量的磺脲类、二甲双胍或磺脲类加二甲双胍治疗，而其血糖水平仍未得到良好控制。三项试验受试者平均年龄(55±10)岁，平均体重指数(34±6) kg/m2，平均病程(8±6)年， hba1c 8.2%～8.7%。试验是在原治疗方案加exenatide 5 μg   或10 μg ，2次/d皮下注射。试验结束时， hba1c平均从基线值下降5 μg 组0.6%、10　μg 组0.9%，而安慰剂组增加0.1%；体重平均从基线值下降5 μg 组1.4 kg、10 μg 组下降1.9 kg，安慰剂组下降0.7 kg；统计学有显著意义。最常见的不良反应是恶心： 44%患者出现恶心（安慰剂组18%），但因此停药的仅3%，13%患者出现呕吐（安慰剂组4%）。恶心和呕吐现象随着治疗时间的延长而逐渐消失。此外，13%患者出现腹泻，9%患者出现感觉过敏、眩晕、头痛，6%患者出现消化不良，12%患者无效。研究发现，exenatide 10 μg 组与二甲双胍、磺脲类药物、二甲双胍和磺脲类药物联合应用低血糖发生率分别是5.3%、35.7%和27.8%。exenatide与二甲双胍联合应用低血糖事件与安慰剂组相似（5.3%）。exenatide与磺脲类药物合用时，应该将磺脲类药物的剂量减少30%～50%，减少低血糖发生的危险。用exenatide治疗的38%病例会出现抗体，这些抗体不影响疗效、与不良事件也无关[10～12]。

　　三项30周试验后，又继续了52周的开放扩展研究，发现随着时间的延长，10 μg exenatide 2次/d的应用对hba1c和体重的临床作用仍持续存在，hba1c比基线值下降1.1%，体重比基线值下降4.4 kg，不良事件与安慰剂对照试验时的发生率相似。82周试验列队分析：与基线值相比，患者的舒张压下降2.7 mmhg(1 mmhg=0.133 kpa)，高密度脂蛋白胆固醇升高46 mg/l、三酰甘油下降390 mg/l，有统计学意义；收缩压下降1.3 mmhg，低密度脂蛋白胆固醇下降16 mg/l，总胆固醇下降24 mg/l，无统计学意义[13]。以上数据提示exenatide的治疗还可改善心血管的危险因素。

　　denker等于2006报道1例首次应用exenatide的2型dm患者，在24 h 内出现中上腹疼痛并向背部放射，未停止exenatide治疗，第5天去医院，查血清淀粉酶384 iu/l 和血清脂肪酶346 iu/l，诊断急性胰腺炎（acute pancreatitis，ap），停用exenatid，治疗3 d 后痊愈。患者未饮酒，无ap和胆石症史，长期服用降糖、降压、降血脂、镇静及抗风湿药。其中洛伐他汀、英夫利昔单抗、加巴喷丁有引起ap的报道，但病人上述治疗方案长期应用无变化。而此次患者短暂的症状和实验室结果异常是伴随exenatide应用而出现的，并伴随exenatide停用而病情迅速治愈。因此建议警惕exenatide与能引起ap的药物合用及在伴胰腺炎高危因素患者中的使用[14]。
此后，又有一些使用exenatide出现ap的报道。2007年10月16日，fda宣布使用byetta（exenatide）的30例2型dm患者被报告有潜在致死性胰腺问题。其中21例住院治疗，无死亡病例。fda建议：使用byetta患者，出现无法解释的严重腹痛，无论有无恶心、呕吐，需尽快就医；医生应对怀疑有ap的患者停止byetta的治疗，除非排除byetta的原因，否则不能重新使用。30例有ap病例是否由byetta引起仍不清楚，其中27例有其他的ap危险因素，包括胆石症、乙醇作用和严重的高三酰甘油血症。停用byetta后22例患者病情改善。fda说：amylin公司同意把预防ap条款写入药品说明。

　　3.2 exenatide的使用 exenatide的适应证是二甲双胍、磺脲类药物或二甲双胍联合磺脲类药物治疗不能达标的2型dm患者，可加用exenatide作为辅助治疗。exenatide不能替代胰岛素治疗，不适合1型dm和糖尿病酮症酸中毒的患者。目前没有exenatide与苯丙氨酸衍生物、氯茴苯酸类和α葡糖苷酶抑制剂联合应用的研究。

　　exenatide与噻唑烷二酮（tzds）联合应用的研究证实：hba1c比基线值（7.9%）下降0.9%。体重下降1.2 kg，安慰剂组下降0.2 kg。与安慰剂组相比低血糖事件无差别[15]。2007年1月3日，amylin/lilly称美国fda批准了byetta注射剂的扩大适应证，作为tzds辅助用药。

　　目前exenatide的使用都是由专用笔注射，注射笔（存放30 d 的药量）分二型： 5 μg 剂量型， 10μg 剂量型。起始量是exenatide 5 μg 2次/d，早餐、晚餐前1 h 内（如病人胃肠道反应较重，可进餐前注射；否则餐前30～45 min 注射效果更好）大腿、腹部或上臂皮下注射，不需要因锻炼、进食或血糖检测结果的影响调整剂量。注射第1天，患者普遍有轻中度恶心，继续治疗后，大部分患者症状逐渐减轻。如4周后能够很好地耐受，剂量可加至10 μg，2次/d。

　　exenatide皮下注射后2.1 h 达血药峰浓度，血浆t1/2为2.4 h，主要经肾脏代谢，轻、中度肾功能不全患者，不需要调整剂量。但肌酐清除率<30 ml/min 的患者禁用。由于exenatide的消化系统的副作用，因此不建议患有严重胃肠道疾病的患者使用，包括胃轻瘫患者。

　　exenatide可减缓胃排空，降低口服药的吸收。最好在exenatide注射前1 h 服药。少数患者有不进食早餐或进食量很少的习惯，但只要患者有进食热量，exenatide就可以餐前注射。而未进食早餐者，可于上午吃点心时间前或午餐前注射，只要2次/d注射间隔6 h 即可。

　　3.3 exenatide的应用前景 2型dm是一种进行性疾病，1/3的患者最终将需胰岛素治疗。exenatide不仅有促进胰岛素分泌作用，还可能具有保护β细胞的功能，而减缓dm病情的进展。此外，它还有降低体重，纠正代谢紊乱，保护心血管，增加记忆力等益处，这对老年2型dm患者高发的心血管事件和alzheimer病来说也很重要。随着exenatide新适应证的不断出现，exenatide使用范围会越来越广。作为广受欢迎的一个新药，在临床应用过程中也要警惕可能不断出现新的不良反应，及时认识、及时应对，避免造成严重不良后果。

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