【摘要】
胰高血糖素样肽1（GLP1）是由胰岛α细胞和肠黏膜L细胞分泌，具有促胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空，降低体重等作用。而胰高血糖素样肽1类似物（Exenatide，商品名Byetta）克服GLP1T1/2短的缺点后，成功地在临床上应用了2年多，证明了作为磺脲类药物和二甲双胍等药物治疗不能达标的2型糖尿病患者的辅助用药，有助于改善患者长期空腹和餐后血糖及糖化血红蛋白的控制，还可减轻体重，给糖尿病治疗带来新契机。
【关键词】 胰高血糖素样肽1 Exenatide 糖尿病
肠促胰岛素是近年糖尿病（diabetes mellitus，DM）研究最令人兴奋的问题之一，它的发现使我们对人体血糖代谢的调节机制有了更深入的认识，而肠促胰岛素类似物exenatide：商品名Byetta，于2005年4月29日在美国经FDA批准进入临床，给DM治疗带来了新的希望。时至今日，exenatide两年多的临床应用结果又如何呢？
1 肠促胰岛素
很久以前，就有人已预测到一种在小肠形成、分泌并影响血糖水平的激素。随后人们逐渐发现口服葡萄糖的胰岛素应答反应明显强于静脉注射，这说明口服葡萄糖会促进胰岛素分泌。这些促进胰岛素分泌因素在小肠内合成并在餐后被释放入血，随即刺激胰岛的β细胞来增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌的作用。至今已分离出2种肠降血糖素，即葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（glucosedependent insulinotropic polypeptide，GIP）和胰高血糖素样肽1（glucagonlike peptide1，GLP1），与GIP相比，GLP1除促进胰岛素分泌外，在血糖调控方面还具有其他重要作用。
2 GLP1
GLP作为胰高血糖素原基因的产物，表达于胰岛α细胞和肠黏膜L细胞。翻译产物胰高血糖素原通过翻译后蛋白加工形成多个活性肽，N端为胰高血糖素，从C端切成GLP1和 GLP2，两者与胰高血糖序列50%同源。GLP1含有30个氨基酸，食物（特别是葡萄糖和脂肪）刺激及胃肠道内分泌和神经机制参与其释放。空腹GLP1的浓度5～10 pmol/L，餐后GLP1的浓度可达10～30 pmol/L。GLP1餐后分泌是双相性的：第一分泌相开始于餐后几分钟内，持续至60 min，随后出现第二分泌相至120 min[1]。GLP1在血浆的半衰期仅90 s， 可被二肽基肽酶Ⅳ（dipeptedyl peptidase Ⅳ，DDPⅣ）降解，去除N端二肽，从而失去促胰岛素分泌的活性，DDPⅣ分布广泛，在调控GLP1活性中发挥重要作用[2]。目前研究显示，GLP1具有下列生理功能。
2.1 GLP1的胰岛素调节
GLP1对胰岛β细胞的作用是通过位于细胞膜上的特异受体完成的。GLP1结合到与G蛋白偶联的7次跨膜的特异性受体上以后，通过G蛋白激活腺苷环化酶（cAMP），从而提高细胞内的cAMP的水平， K+通道关闭，细胞除极化，诱发电压依赖性Ca2+通道开放，细胞外的Ca2+内流，细胞内Ca2+浓度增加，引起胰岛素释放。当血糖浓度>4 mmol/L时，GLP1才有促胰岛素分泌的作用，而血糖浓度低于正常范围，此作用消失[3]。
2.2 GLP1抑制胰高血糖素分泌
试验证明，注射GLP1可以抑制2型DM患者胰高血糖素的分泌，因而抑制肝糖输出，降低血糖。胰岛α细胞上没有GLP1受体表达[4]。而胰岛δ细胞上含有GLP1特异受体，可使生长激素释放抑制因子分泌增加[5]。许多研究表明，除胰岛素外，生长激素释放抑制因子也是胰高血糖激素的抑制激素，因此推测GLP1的抑制胰高血糖素的分泌是依靠间接作用实现的。
2.3 GLP1减慢胃排空，减轻体重 由肠腔内容物引起的GLP1的释放可抑制胃排空和小肠运动，也能够明显抑制五肽胃泌素和进食诱发的胃酸分泌。动物试验发现在下丘脑和丘脑有GLP1受体，有调节摄食与体重的作用。一项动物试验也证明，静脉注射GLP1的类似物，可致明显的摄食减少，作用可维持5 d[6]。
2.4 GLP1调节脂代谢
脂肪细胞存在GLP1的结合位点，可刺激脂肪组织脂肪酸的合成，通过对胃肠的抑制作用减少食物中三酰甘油的吸收，还可增加脂肪组织中脂蛋白酶的活性而增加三酰甘油的脂解作用，降低三酰甘油水平。
2.5 GLP1和β细胞功能
多项体内外研究显示GLP1能刺激胰岛β细胞的增殖和分化，抑制β细胞凋亡。GLP1通过促进转录因子胰腺十二指肠同源盒PDX1表达增加β细胞量。也有人认为GLP1可以诱导胰腺导管上皮细胞、腺细胞和Nestin阳性导管细胞向胰岛素细胞分化。Fineman观察了2型DM病人接受GLP1类似物治疗后，经稳态模型（HOMA）指数评估β细胞数量变化。研究的第14 d 和28 d，指数分别高于基线值的50%和100%，而安慰剂组无变化。经HOMA测算的胰岛素分泌能力增加50%[7]。
2.6 GLP1其他作用
GLP1不仅是外周激素，它也能作用中枢。它可减少中枢细胞过度凋亡、中枢神经的淀粉变性，增加学习和记忆能力。在高血压鼠和2型DM人，GLP1有降压和血管舒张作用[8]。GLP1可改善扩张性心肌病的左心室收缩功能。试验证明GLP1能增加培养中的L6肌管对胰岛素的敏感性[9]。第2期胰高血糖素样肽1类似物Exenatide的临床应用进展 黄昭瑄，等
3 Exenatide与糖尿病
GLP1对2型DM的治疗虽然显示诸多的优点，但GLP1在血浆的T1/2只有90 s，使其无法发挥正常的生理作用。有人偶然发现了钝尾毒蜥蜴的唾液中具有肠促胰岛素的生物活性肽。后来证明其主要的活性成分是exendin4，其有53%的氨基酸序列与哺乳动物GLP1同源，与GLP1的受体具有高亲和力，exendin4的N端不被DPPⅣ分解，故血浆T1/2更长。exenatide是exendin4的人工合成物，商品名：Byetta，由Amylin和Lilly联合推出。欧洲医药办事处的人用医疗产品委员会(CHMP)已于2006年9月21日采用肯定的意见，欧盟委员会也已批准在欧盟上市。
3.1 Exenatide的有效性和安全性
Exenatide是一种拥有多种降糖机制的肠促胰岛素类似物。在包括跨越20多个国家，近4 000个2型DM患者，35项研究，临床试验，显示exenatide有助于患者改善长期空腹和餐后血糖及糖化血红蛋白（HbA1c），此外，在研究后期，还有继发性的体重减轻。其中三项是30周的随机、安慰剂对照、双盲试验。入选的标准是2型DM患者已接受最大耐受量的磺脲类、二甲双胍或磺脲类加二甲双胍治疗，而其血糖水平仍未得到良好控制。三项试验受试者平均年龄(55±10)岁，平均体重指数(34±6) kg/m2，平均病程(8±6)年， HbA1c 8.2%～8.7%。试验是在原治疗方案加exenatide 5 μg 或10 μg ，2次/d皮下注射。试验结束时， HbA1c平均从基线值下降5 μg 组0.6%、10 μg 组0.9%，而安慰剂组增加0.1%；体重平均从基线值下降5 μg 组1.4 kg、10 μg 组下降1.9 kg，安慰剂组下降0.7 kg；统计学有显著意义。最常见的不良反应是恶心： 44%患者出现恶心（安慰剂组18%），但因此停药的仅3%，13%患者出现呕吐（安慰剂组4%）。恶心和呕吐现象随着治疗时间的延长而逐渐消失。此外，13%患者出现腹泻，9%患者出现感觉过敏、眩晕、头痛，6%患者出现消化不良，12%患者无效。研究发现，exenatide 10 μg 组与二甲双胍、磺脲类药物、二甲双胍和磺脲类药物联合应用低血糖发生率分别是5.3%、35.7%和27.8%。exenatide与二甲双胍联合应用低血糖事件与安慰剂组相似（5.3%）。exenatide与磺脲类药物合用时，应该将磺脲类药物的剂量减少30%～50%，减少低血糖发生的危险。用exenatide治疗的38%病例会出现抗体，这些抗体不影响疗效、与不良事件也无关[10～12]。
三项30周试验后，又继续了52周的开放扩展研究，发现随着时间的延长，10 μg exenatide 2次/d的应用对HbA1c和体重的临床作用仍持续存在，HbA1c比基线值下降1.1%，体重比基线值下降4.4 kg， 不良事件与安慰剂对照试验时的发生率相似。82周试验列队分析：与基线值相比，患者的舒张压下降2.7 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，高密度脂蛋白胆固醇升高46 mg/L、三酰甘油下降390 mg/L，有统计学意义；收缩压下降1.3 mmHg，低密度脂蛋白胆固醇下降16 mg/L，总胆固醇下降24 mg/L，无统计学意义[13]。以上数据提示exenatide的治疗还可改善心血管的危险因素。
Denker等于2006报道1例首次应用exenatide的2型DM患者，在24 h 内出现中上腹疼痛并向背部放射，未停止exenatide治疗，第5天去医院，查血清淀粉酶384 IU/L 和 血清脂肪酶346 IU/L，诊断急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP），停用exenatid，治疗3 d 后痊愈。患者未饮酒，无AP和胆石症史，长期服用降糖、降压、降血脂、镇静及抗风湿药。其中洛伐他汀、英夫利昔单抗、加巴喷丁有引起AP的报道，但病人上述治疗方案长期应用无变化。而此次患者短暂的症状和实验室结果异常是伴随exenatide应用而出现的，并伴随exenatide停用而病情迅速治愈。因此建议警惕exenatide与能引起AP的药物合用及在伴胰腺炎高危因素患者中的使用[14]。
此后，又有一些使用exenatide出现AP的报道。2007年10月16日，FDA宣布使用Byetta（exenatide）的30例2型DM患者被报告有潜在致死性胰腺问题。其中21例住院治疗，无死亡病例。FDA建议：使用Byetta患者，出现无法解释的严重腹痛，无论有无恶心、呕吐，需尽快就医；医生应对怀疑有AP的患者停止Byetta的治疗，除非排除Byetta的原因，否则不能重新使用。30例有AP病例是否由Byetta引起仍不清楚，其中27例有其他的AP危险因素，包括胆石症、乙醇作用和严重的高三酰甘油血症。停用Byetta后22例患者病情改善。FDA说：Amylin公司同意把预防AP条款写入药品说明。
3.2 Exenatide的使用
Exenatide的适应证是二甲双胍、磺脲类药物或二甲双胍联合磺脲类药物治疗不能达标的2型DM患者，可加用exenatide作为辅助治疗。Exenatide不能替代胰岛素治疗，不适合1型DM和糖尿病酮症酸中毒的患者。目前没有exenatide与苯丙氨酸衍生物、氯茴苯酸类和α葡糖苷酶抑制剂联合应用的研究。
Exenatide与噻唑烷二酮（TZDs）联合应用的研究证实：HbA1c比基线值（7.9%）下降0.9%。体重下降1.2 kg，安慰剂组下降0.2 kg。与安慰剂组相比低血糖事件无差别[15]。2007年1月3日，Amylin/Lilly称美国FDA批准了Byetta注射剂的扩大适应证，作为TZDs辅助用药。
目前exenatide的使用都是由专用笔注射，注射笔（存放30 d 的药量）分二型： 5 μg 剂量型， 10μg 剂量型。起始量是exenatide 5 μg 2次/d，早餐、晚餐前1 h 内（如病人胃肠道反应较重，可进餐前注射；否则餐前30～45 min 注射效果更好）大腿、腹部或上臂皮下注射，不需要因锻炼、进食或血糖检测结果的影响调整剂量。注射第1天，患者普遍有轻中度恶心，继续治疗后，大部分患者症状逐渐减轻。如4周后能够很好地耐受，剂量可加至10 μg，2次/d。
Exenatide皮下注射后2.1 h 达血药峰浓度，血浆T1/2为2.4 h，主要经肾脏代谢，轻、中度肾功能不全患者，不需要调整剂量。但肌酐清除率<30 ml/min 的患者禁用。由于exenatide的消化系统的副作用，因此不建议患有严重胃肠道疾病的患者使用，包括胃轻瘫患者。
Exenatide可减缓胃排空，降低口服药的吸收。最好在exenatide注射前1 h 服药。少数患者有不进食早餐或进食量很少的习惯，但只要患者有进食热量，exenatide就可以餐前注射。而未进食早餐者，可于上午吃点心时间前或午餐前注射，只要2次/d注射间隔6 h 即可。
3.3 Exenatide的应用前景
2型DM是一种进行性疾病，1/3的患者最终将需胰岛素治疗。Exenatide不仅有促进胰岛素分泌作用，还可能具有保护β细胞的功能，而减缓DM病情的进展。此外，它还有降低体重，纠正代谢紊乱，保护心血管，增加记忆力等益处，这对老年2型DM患者高发的心血管事件和Alzheimer病来说也很重要。随着exenatide新适应证的不断出现，exenatide使用范围会越来越广。作为广受欢迎的一个新药，在临床应用过程中也要警惕可能不断出现新的不良反应，及时认识、及时应对，避免造成严重不良后果。