内容导读：力如太(利鲁唑)延长肌萎缩侧索硬化患者存活时间,研究结果表明力如太具有很好的耐受性,可延长患者的生存时间.但无法缓解肌力的衰退.可能药物的副作用是影响肌力评分的因素之一

自1996年以来,美国及欧洲已批准使用力如太,力如太成为治疗运动神经元病的一个标准,力如太治疗运动神经元病疗效中等.尚不能终止疾病的发展；近年来,临床上使用力如太(利鲁唑)延长肌萎缩侧索硬化患者的存活时间有着较为满意的结果。本文就力如太的药理机制、疗效及副作用等综述如下。

1作用机制

力如太(利鲁唑)由RhonePoulencRorer公司合成,化学结构为2一氨基一6一三氟甲基苯噻唑.该药能自由透过血脑屏障。在啮齿动物的研究中,该药具有抗惊厥作用,这种性质与二羧基氨基酸的拮抗剂相似,能抵抗兴奋性氨基酸所诱导的脑皮质中鸟苷单磷酸的升高和嗅结节、纹状体中的乙酰胆碱的释放,因此,推测该药可拮抗兴奋性氨基酸如谷氨酸的传递；在急性脑缺血模型中,力如太可减少记忆功能损伤及海马锥体神经元的变性,这更进一步提示力如太与谷氨酸之间的关系,而且,Estevezr报道.在动物的谷氨酸损伤模型中,力如太对胎鼠运动神经元有明显保护作用,且与剂量相关。

力如太确切的神经保护机制尚未明确,Umemiya等认为力如太并不是通过抑制突触前神经元兴奋来抑制突触前递质传递,Bryson等认为力如太通过3种机制作用于肌萎缩侧索硬化,
①抑制谷氨酸释放；
②抑制兴奋性氨基酸受体受刺激后的反应(阻断兴奋性氨基酸受体)；
③稳定电压依赖型钠通道的非激活状态(抑制神经末梢和神经元细胞体上的电压依赖型钠通道)。

2药物动力学

力如太(利鲁唑)口服后约有90％吸收,其生物利用度为60％,服药后1～1.5h达高峰浓度,力如太广泛地与白蛋白及脂蛋白结合,主要在肝脏中代谢。最初的代谢途径为经CYPIA,羟化直接葡萄糖醛酸化后产生一系列中间代谢产物,最后通过肾脏随尿液排出尿中未代谢的力如太量小于总量的l0％.不到l0％的力如太代谢产物通过粪便排出；高脂饮食可能降低单剂力如太的吸收,高脂饮食对长期治疗的影响还没有研究Bruno等研究了100例AIS患者的力如太治疗.认为力如太的清除率与剂量、治疗时限无关,而病人的个体差异很大,女性清除率比男性低32％.不吸烟者比吸烟者低36％。

3疗效
运动神经元病是一种进行性加重的运动神经元变性疾病,其主要代表疾病为肌萎缩侧索硬化。由于这类疾病的病因、发病机制尚不明了,其治疗也是临床上的一个难题。近年来,临床上使用力如太延长肌萎缩侧索硬化患者的存活时间有着较为满意的结果。
关于力如太治疗运动神经元病的两项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中,来自法国和比利时的155例门诊患者,其中32例有早期延髓麻痹症状,123例有肢体症状.随机分为两组,分别服用力如太100mg/d或安慰剂。每个患者每2个月体检1次,使用MRC量表评定肌肉功能.使用呼吸最大肺容积评定呼吸功能,并评估体质状况及临床全面症状.评定的终点为死亡或行气管切开术。在治疗l2个月后安慰剂组78人有45人存活.占58％,治疗组77人有57人存活,占74％,两组生存率差异显著,而治疗21个月后安慰剂组29人(37％)仍存活,力如太组38人(49％)仍存活,差异不显著.两组平均存活时间安慰剂组为449天,治疗组为532天,研究者认为力如太早期明显延长了生存时间.且减慢了肌力的衰退。

另一项来自北美及欧洲.31个中心959例患者按上述标准分组及评定,分别接受安慰剂、力如太50mg/d、100mg/d及200mg/d治疗,他们认为治疗组100mg/d有最佳疗效/最小危险比。力如太lO0mg/d治疗l8个月后.可减少35％的死亡率及气管切开率。力如太治疗最有效期为治疗初l2个月。其结论表明.力如太具有很好的耐受性,可延长患者的生存时间.但无法缓解肌力的衰退.可能药物的副作用是影响肌力评分的因素之一

法国844例肌萎缩侧索硬化患者双盲对照试验表明.经服用力如太50mg/d.100mg/d.200mg/dl2个月后,其死亡率及气管切开率较对照组分别下降24％.34％.3l％.他们认为可明显延长AIS患者气管切开前的生存时间

力如太在欧美国家的治疗.有明显延长生存时间的作用.但在日本疗效则不明显,其原因尚不清楚。

大多数研究认为.力如太不能改变生活质量。但从家族性肌萎缩侧索硬化转基因鼠的研究中发现,力如太能保护运动功能,且在肌萎缩侧索硬化疾病早期效果显著,Guraey等学者认为力如太能提高肌萎缩侧索硬化患者的生活质量,产生这一结果的原因可能与转基因鼠模型应用药物较早有关。

药物副反应
自1996年以来,美国及欧洲已批准使用力如太,力如太成为治疗运动神经元病的一个标准,但同时力如太在临床研究中,也出现在药物的副反应.

自1984年以来,已有363名健康志愿者、数千例运动神经元病患者及其他神经精神疾病患者服用力如太,在力如太l期临床研究中,未发现严重副反应,第1I期临床研究发现,150mg/d的力如太组中,7.1％的患者出现精神症状,安慰剂组则为6.5％,在l/Ⅲ期临床研究中,共有794例患者接受50mg/d、100mg/d、200mg/d力如太的治疗,力如太组与安慰剂组的副反应比例如下：无力l8％/l2％,恶心16％/11％,肺功能下降l3％/l0％,头昏7％/3％。无力、瞌睡、眩晕、恶心、呕吐、口周感觉异常的发生率似与剂量有关,50mg/d的力如太组无力发生率为l2％.100mg/d组为l6％,200mg/d组为20％,其他的副反应还有腹泻、厌食、味觉变化等；Scelsa发现,35例口服力如太的患者,28例出现轻微的血压升高,与对照组有明显差异”；比较普遍的是力如太引起肝脏酶指标的升高(丙氨酸氨基转移酶及天门冬氨酸氨基转移酶),大多数病例升高1倍或不超过3倍,3.5％服用力如太100～200mg/d的运动神经元病患者转氨酶更高。许多酶升高发生在治疗初期2个月,继续治疗反而自发恢复,目前还没有黄疸的报道。

因此必须对服用力如太患者进行随访,询问患者有无乏力、恶心、瞌睡等副反应.但这些在安慰剂组也曾观察到.不必中止治疗。对可能出现的粒细胞减少的副反应.必须监测血红蛋白、血细胞压积、血细胞计数,在治疗初期1～3个月.每月检查1次.以后每3月检查1次.同时测定丙氨酸氨基转移酶及天门冬氨酸氨基转移酶,如有升高.必须增加检测次数,如发现粒细胞减少,必须中止治疗.ALT值l0倍于正常值或临床出现黄疸,必须中止治疗.ALT值5倍于正常值,建议每周测定ALT,不推荐肾功能障碍(Cr≥200“znol/L)者使用力如太。

另外,尚有零星的副反应报道.在日本的运动神经元病力如太双盲对照研究中,发现3例患者的中性粒细胞减少,Drory报道1例力如太诱发胰腺炎.目前尚无力如太致畸或诱发癌变的报道,但不主张妊娠及哺乳期患者使用力如太。

5药物的相互作用
1wasaki在研究类胰岛素生长因子和力如太防治运动神经元离断后的继发性损伤实验中发现,二者对于治疗运动神经元坏死具有相似的作用形式,联合用药具有协同效果,疗效均好于单用类胰岛素生长因子或力如太,两种药联合治疗AIS的临床效果尚待进一步观察。力如太与药的相互作用:

体外试验显示细胞色素P4501A酶(CYP1A)是力如太氧化代谢的主要同功酶,CYPIA,抑制剂及CYP1A,诱导剂有影响力如太代谢的作用,可能的CYP1A抑制剂有咖啡因、茶碱、阿米替林、喹诺酮类、非那西汀可降低力如太的清除率,另一方面,吸烟、消耗charcoal—grilled食物、巴比妥酸盐及利福平能诱导肝脏CYPLA,系统.加速清除力如太。

体外研究显示力如太对华法令与血浆蛋白结合有影响,华法令、地高辛奎宁、西咪嗪对力如太与血浆蛋白结合无影响。临床研究表明,下列药物体外与力如太无干扰:阿米替林、阿莫西林、阿司匹林、贝可芬、卡托普利、西米替丁、氯丙咪嗪、地西泮、双氯酚酸、依那普利、依诺沙星、丙米嗪、甲硝唑、尼麦角林、扑热息痛、培氟沙星、脑复康、维生素、雷尼替丁、维生素B,、茶碱。