【摘要】 
目的 评价唑来膦酸治疗既往用过双膦酸盐的实体瘤骨转移患者骨疼痛的缓解效果和安全性。方法 唑来膦酸4mg静脉注射＞15min，1次/４周，治疗既往用过和未用过双膦酸盐的骨转移实体瘤患者，记录疼痛评分，东方协作肿瘤组织(ECOG)体力状态评分和不良反应，每次用药前检测血肌酐水平。结果 疼痛评分较基线下降,ECOG体力状态评分保持稳定。51例患者中，既往用过双膦酸盐28例(54.9%)。发热、乏力和恶心是最常见的不良反应,血清肌酐值无明显升高,在既往用过与未用过双膦酸盐患者间不良反应发生率无统计学意义。结论 既往用过双膦酸盐静脉注射治疗的实体瘤骨转移患者,可安全的给予唑来膦酸治疗。

【关键词】  唑来膦酸 双膦酸盐 骨转移

【Abstract】  Objective  To evaluate the safety and pain palliation effects of zoledronic acid in patients with solid tumor who previously received bisphosphonate therapy. Methods  Zoledronic acid 4 mg intravenously over 15 minutes every 4 weeks as treatment of bone metastases in patients with solid tumor with and without previous bisphosphonate exposure. Pain score, eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) performance status scores and adverse events (AEs) were recorded, and serum creatinine (SCr) levels were measured before each infusion. Results  Pain scores decreased from baseline (P＜0.001); ECOG performance status scores remained constant(P＞0.05).Of 51 patients, 28 patients (54.9%) had received prior bisphosphonate therapy. Pyrexia, fatigue, and nausea were the most frequent AEs. SCr level was not increased notably. There was no significant difference observed between the two groups(P＞0.05). Conclusion  Solid tumor patients with bone metastases who have previously received intravenous bisphosphonate treatment can be safely converted to zoledronic acid therapy.

【Key words】  Zoledronic acid  Bisphosphonate  Bone metastase    　　骨是多种实体瘤的转移部位。双膦酸盐能够抑制破骨细胞活性，减少骨重吸收，从而降低骨的相关事件，如骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症的发病率,从而提高患者的生活质量［１，２］。唑来膦酸是第3代双膦酸盐复合物，与帕米膦酸二钠比较，输注更方便，疗效相当或更有效［１，３，４］。患者接受唑来膦酸4mg静脉注射＞15min，与帕米膦酸二钠90mg静脉注射＞2h比较，肾功能不全的发生率相似的［１，３］。但既往接受过双膦酸盐治疗的患者，再接受唑来膦酸治疗的安全性数据不多。作者对本科自2004年11月至2008年3月，用唑来膦酸对实体瘤骨转移患者进行治疗的51例患者，进行安全性和止痛效果的总结。

    1  临床资料

    1.1  一般资料  51例患者中男22例，女29例；年龄（54.3±11）岁。均经病理学或细胞学证实的实体瘤，有影像学X线、CT或MRI检查发现至少一处明确的肿瘤相关的骨质破坏，东方协作肿瘤组织（ECOG）评分≤2，血清肌酐（SCr）水平小于正常上限值的1.5倍，校正血钙8.0mg/dl(2.0mmol/l),治疗前重要脏器功能基本正常。既往用过双膦酸盐的患者28例，未用过双膦酸盐的患者23例，具体病例临床资料见表1，两组病例资料具有可比性（P＞0.05）。既往接受双膦酸盐治疗的持续时间为0～3个月8例、3～6个月13例、＞6个月7例；多数患者既往用过帕米膦酸二钠（96.4％），1例患者用过伊班膦酸钠（3.6％）。表1  既往用过/未用过双膦酸盐患者的临床资料

    1.2  治疗方法  唑来膦酸（天晴依泰，××药业股份有限公司）4mg以100ml生理盐水稀释后，静脉输注＞15min，1次/4周，3次，共12周,无对照组。同时每天接受钙500mg和维生素D3 200IU治疗。所有患者不同时接受放、化疗、影响破骨细胞活性的治疗，如降钙素、硝酸嫁、光辉霉素，其他双膦酸盐未应用。

    1.3  评价方法  安全性评价：第1、2、3次用药前、用药后2周内和第3次用药后4周，检测患者的血尿常规、血液生化、生命体征。治疗期间发生的不良反应按照严重程度分为：（1）轻度：体征或症状能感觉到，但很容易耐受，不影响日常活动；（2）中度：体征或症状引起不适，影响日常活动；（3）重度：致残，不能从事日常工作或生活。疗效评价：骨痛评价采用视觉模拟评分（visual analogue scale,VAS）,第1次用药前（基线）、第2次用药前、第3次用药前和第3次用药后4周时，行VAS和ECOG评分,共4次。

    1.4  统计学方法  使用SPSS 11.5统计软件进行数据分析。计量资料采用配对样本t检验，计数资料采用χ2检验。显著性检验为双侧检验，显著性水平α=0.05,P＜0.05表示有显著性差异。

    2  结果

    2.1  骨痛的变化  用药后VAS评分逐渐下降。第1次用药前（基线）、第2次用药前、第3次用药前和第3次用药后4周时，VAS评分平均数和标准差分别为(46.9±10.0)mm、(30.0±9.1)mm、(26.9±9.1)mm和(25.0±7.5)mm，VAS评分在各时间点对基线的平均改变分别为(16.8±6.9)mm、(20.0±6.6)mm和(21.9mm±7.2)mm，VAS评分在各时间点对基线的改变t值分别为17.300、21.513、21.558，均P=0.000,有统计学意义。

    2.2  ECOG评分  用药后各时间点ECOG评分见表2，第1次用药前（基线）、第2次用药前、第3次用药前和第3次用药后4周时，ECOG评分平均数和标准差分别为(1.22±0.61)、(1.14±0.66)、(1.15±0.70)、(1.22±0.73), ECOG评分在各时间点对基线的平均改变分别为(0.08±0.27)、(0.06±0.31)、(0.00±0.28),ECOG评分在各时间点对基线的改变t值分别为2.063、1.353、0.000，P值分别为0.044、0.182、1.000。第2次用药前ECOG评分对基线的改变有统计学意义，第3次用药前和第3次用药后4周时,ECOG评分对基线的改变无统计学意义。

    2.3  安全性评价  发热、乏力和恶心是最常见的不良反应（见表3）。发热是一过性的，体温均＜39.0℃，大部分患者的恶心是轻度的。有17例（33.3％）患者至少发生了1项不良反应，轻、中度不良反应分别为11例（21.6％）、6例（11.8％），无重度不良反应、无治疗相关性死亡发生，无骨坏死发生，无肝肾功能损害、骨髓抑制及血糖升高。既往用过双膦酸盐的患者和既往未用过双膦酸盐的患者，其不良反应发生率差别无统计学意义，P＞0.05，不良反应的发生率与既往是否用过双膦酸盐无关。    表2  唑来膦酸用药后各时点ECOG评分表3  既往用过/未用过双膦酸盐的患者不良反应

    3  讨论

    根据影像学特点，骨转移可以分溶骨性、成骨性和混合性。对于骨转移患者，传统的治疗包括药物镇痛、放疗、化疗、生物治疗、骨骼手术和内分泌治疗，单发肋骨转移患者的生存期明显长于多发肋骨转移患者［5］，及早治疗很关键。双膦酸盐优先结合于骨代谢活跃的部位，在骨的重吸收过程中从基质中释放，有效抑制破骨细胞的活性和存活，从而减少破骨细胞介导的骨重吸收过程［6］。
唑来膦酸可减少骨转移患者骨痛的发生率、或者减轻骨痛的严重程度［７，８］。本研究中经唑来膦酸治疗后，在每次评估时，患者的疼痛评分均较基线有显著下降（P＜0.001）,表明唑来膦酸有助于控制骨组织破坏所致的疼痛，并且不增加骨转移患者骨痛的发生率和严重程度。第1次用药后患者疼痛缓解程度大于第2、3次用药后，表明单次应用唑来膦酸可以显著减轻患者疼痛。

    在评估骨转移患者双膦酸盐治疗的安全性和有效性的其他类似研究中也包括对ECOG体力状态的评价。因许多其他双膦酸盐外的因素影响这些患者的ECOG评分，如疾病进展等，这些研究结果是不一致的。一些研究显示，ECOG评分在双膦酸盐组和安慰剂组相同，而另一些研究显示，双膦酸盐组比安慰剂组的ECOG评分下降得少［3,9,10］。本研究中ECOG评分仍保持稳定，从基线的1.22略上升到观察结束时回到基线水平,患者基线时ECOG评分均≤2,观察结束时出现了ECOG＞2的患者。虽然有多种因素影响ECOG评分,但本研究显示,唑来膦酸治疗不会对ECOG产生不利影响。

    本研究结果表明，唑来膦酸用于治疗既往用过和未用过双膦酸盐的实体瘤骨转移患者是安全的。本研究有54.9％患者既往接受过双膦酸盐治疗，主要用药为帕米膦酸二钠，以往的大部分研究中，接受唑来膦酸治疗的患者既往均未用过双膦酸盐，故本研究的结果是及时、有临床意义的。

    本研究中，唑来膦酸的耐受性好，患者均完成了3次治疗。不良反应与此前唑来膦酸治疗实体瘤骨转移的研究结果一致［1,3,4，9］,不良反应的发生率与既往是否用过双膦酸盐无关。未发生有临床意义的不良反应，未出现治疗后肾功能下降或下颌骨坏死。唑来膦酸治疗后仅有9.8％的患者出现低钙血症，这可能与患者每天常规补充钙和维生素D有关。Cartenì［11］等报道的一项唑来膦酸治疗乳腺癌骨转移的研究中，由于预防性补充了钙和维生素D，低钙血症的发生率仅为9％。

【参考文献】
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