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骨骼是转移性肿瘤最常见的部位，尤其是多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌和肺癌。转移性骨病治疗的主要目的是维持骨骼稳定和缓解疼痛。双膦酸盐能抑制骨质破坏，是目前减少转移性骨病并发症（如疼痛、骨折和高钙血症）的标准治疗方案。伊班膦酸盐是第三代双膦酸盐，最近被批准用于乳腺癌转移性骨病。口服与静注两种剂型的伊班膦酸盐同样有效，能缓解转移性骨病疼痛长达2年之久，改善患者功能和生活质量。由于邦罗力口服剂型长期服用安全、方便、灵活，且疗效肯定，伊班膦酸盐为控制转移性骨病提供了新的治疗方案。
关键词：双膦酸盐、骨痛、方便、伊班膦酸盐、静注、转移性骨病、口服、安全、骨骼相关事件
1. 转移性骨病简介
转移性骨病是晚期癌症最常见而又严重的并发症，尤其是多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌和肺癌患者更为常见【1】。在健康个体中，正常骨骼一直处于不断再塑过程，即破骨细胞介导的骨骼吸收和成骨细胞介导的新骨形成之间保持动态平衡【2】。将肿瘤转移到骨时，骨正常重塑的平衡被打乱【3】：转移性肿瘤细胞表达一系列生长因子和细胞因子，增强破骨细胞的活性。激活的破骨细胞引起骨骼的吸收，并释放多种因子作用于肿瘤细胞，进一步刺激破骨细胞，由此形成恶性循环，引起肿瘤生长和骨骼破坏。
转移性骨病可导致骨痛、病理性骨折、高钙血症、以及神经表现（脊髓压迫）。转移性骨病可严重影响患者的生活质量，妨碍独立生活能力及自主活动能力【1~3】。
2. 转移性骨病治疗现状
目前治疗转移性骨病的主要目的在于降低骨相关事件（骨痛、病理性骨折、高钙血症、放疗需求、以及脊髓压迫）发生的风险、缓解骨痛、恢复正常功能、改善生活质量，主要措施包括细胞毒（化疗、激素治疗、外放疗或放射性同位素等）和双膦酸盐治疗。双膦酸盐类制剂以病理性的骨骼吸收作为靶点，对骨组织具有高度的亲和力，它选择性地沉积在骨重塑活跃的部位，是针对恶性肿瘤引起的骨质破坏及其并发症的首选治疗措施【1,3】。
双膦酸盐是内生性磷酸盐的同分子异构体，由破骨细胞选择性吸收、并诱导其凋亡，从而抑制旧骨吸收。不含氮双膦酸盐可以渗入到ATP类似物（水不溶解性的）结构中去；而含氮双膦酸盐（包括帕米膦酸、唑来膦酸、伊班膦酸）是通过异戊烯化蛋白介导起效【4】。P-C-P核心是双膦酸盐共有的生物活性结构【5】，而R1和R2的侧链结构分别决定其对骨组织的亲合性和抑制旧骨吸收的活性【6】。
口服双膦酸盐制剂有较严重的胃肠道反应【7,8】；肾脏毒性是静脉制剂的最主要的不良反应，因此在使用第一代、第二代早期双膦酸盐时，必须缓慢静脉滴注（>2h），以减少肾脏损害【9】。
目前在治疗转移性骨病中最常用的双膦酸盐有：唑来磷酸、帕米膦酸、氯膦酸盐和伊班膦酸（邦罗力）。
唑来磷酸是第三代双膦酸盐类制剂，2002年美国和欧盟批准其用于预防多发性骨髓瘤和实体瘤（包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌）的骨相关事件（骨痛、病理性骨折、高钙血症、放疗需求、以脊髓压迫）【10】。它注射时间短（4mg>15min），较帕米膦酸，使用方便，疗效至少与帕米膦酸相似。
肾脏毒性是唑来磷酸（静脉滴注>15分钟）最具有临床意义的不良反应。有报道发现临床上唑来磷酸引起的肾功能障碍的发生率高达23%，从而降低了该类药物长期应用的安全性【11~14】。
帕米膦酸是第二代静脉制剂的双膦酸盐，是治疗骨转移的主要药物。2000年ASCO治疗指南推荐使用帕米膦酸来控制乳腺癌性的骨转移【15】。尽管帕米膦酸能降低骨相关事件的发生率，仍有高达50%的患者最终出项骨骼并发症【16,17】。而且长期应用帕米膦酸，缺乏止痛效果【17】、不能降低前列腺癌性骨转移的并发症【18】。帕米膦酸使用不方便，注射时间长，静注至少>2小时。最常见的不良反应有注射部位反应、流感样症状【19】和肾脏毒性【20,21】。
氯膦酸盐是第二代双膦酸盐类口服制剂，在美国以外的许多国家临床上均有使用。辅助治疗时它可降低骨转移的发生【22,7】。虽缺乏直接与静脉制剂双膦酸盐比较的临床研究，但普遍认为氯膦酸盐的疗效较静脉制剂差，胃肠道不良反应较常见【7,8】。
伊班膦酸（邦罗力）是第三代双膦酸盐类化合物，在R'位置上有一个羟基，R"位置上的N原子被甲基和戊基取代，是临床上作用最强的破骨细胞抑制剂。它的静脉制剂与口服制剂在减少乳腺癌骨转移的骨骼并发症上的疗效相似【23,24】；2003年10月欧盟批准这两种剂型用于预防乳腺癌骨转移的骨骼事件（6mg静注，每3～4周1次；50mg/天，口服）【25】。伊班膦酸是第一个无急性肾功能衰竭毒副反应的双膦酸盐静脉制剂【9】。小剂量伊班膦酸（2mg）临床上即能抑制旧骨吸收，在血液和肾脏内的浓度维持在较低水平。
3. 伊班膦酸（邦罗力）的药物动力学及体内代谢
伊班膦酸与双膦酸盐其他口服药物相同，生物利用度较低（0.63%），与食物同时摄取时血浆药物浓度减少90%【26】，大多数学者认为这与双膦酸盐在生理pH下有极性、带有负电荷有关。伊班膦酸口服吸收快，1小时内血浆浓度达到峰值【27】；口服和静注时在人和动物体内不能被代谢，药物间相互作用较小。循环中有约50～60%的伊班膦酸经肾脏排泄（54～112ml/min），排泄速度与肌酐清除率直接相关【26】；组织清除半衰期很短，几乎没有肾脏累积性毒性。血浆中剩余部分伊班膦酸主要与骨骼结合，其释放速度与骨的代谢速率成比例（根据骨的代谢的速度，在数月至数年之间），因此伊班膦酸的血浆清除呈多相性，半衰期大约为10～60小时【28】。伊班膦酸在单次（50mg口服、6mg静注）和多次（口服或静注）应用时，药代动力学呈线性模式【26】。
4. 伊班膦酸（邦罗力）临床疗效
4.1. 伊班膦酸（静注）临床疗效
重要的Ⅲ期临床试验结果表明伊班膦酸（静注）治疗乳腺癌转移性骨病有效【23】。在这项多中心随机双盲对照研究中，312例乳腺癌骨转移患者随机接受伊班膦酸6mg或安慰剂治疗，每3－4周静注1～2小时，为期96周。研究主要终点为骨骼事件期段发生率（skeletal morbidity period rate，SMPR）。SMPR（为患者出现骨骼并发症的数目除以试验时间）是一种复合终点，由脊椎和非脊椎骨折、骨放疗或手术治疗的需求组成，评价在12周内新发骨并发症的数目，它是双膦酸盐临床试验中评价药物疗效的传统标准。主要终点还包括首例新发骨事件时间、平均骨事件数和发生新骨事件患者的比例。次要终点为骨痛评分、止痛药的应用和WHO体力状态（PS）。采用欧洲癌症研究治疗组织（Organisation for Research and Treatment of Cancer，EORTC）生活质量调查表-C30（Quality of Life Questionnaire-C30，QLQ-C30）对患者生活质量进行评估。30项的调查表包括五项功能量表（乏力、疼痛和恶心、呕吐）。所有项目评分相加构成生活质量评分（评分越高意味着生活质量越好）【29】。
4.1.1. 伊班膦酸（邦罗力）（静注）显著减少乳腺癌骨转移患者SMPR
研究显示伊班膦酸6mg静注与安慰剂相比，使SMPR风险降低20%【21】，显著延长新发骨折事件时间，减少每例患者新发骨骼事件数目。（表1）
表1、静注伊班膦酸（邦罗力）或安慰剂后每例患者发生的平均SMPR
4.1.2. 伊班膦酸（邦罗力）（静注）有效控制骨痛，改善患者生活质量
与安慰剂相比，伊班膦酸显著缓解骨痛，在为期96周的研究内患者骨痛评分维持在基线水平以下（图1）。在治疗终点，伊班膦酸组骨痛评分显著优于基线水平（-0.28分 vs +0.21分，p<0.001）；患者躯体、情感、社会功能方面评分也显著优于安慰剂组（p≤0.05）。伊班膦酸还能显著改善生活质量（-10.1分 vs -45.0分，p=0.005）和乏力与疼痛症状（p<0.05）。
图1、与基线相比，骨痛评分平均变化
4.2. 伊班膦酸（邦罗力）（口服）临床疗效
重要的Ⅲ期临床试验结果表明口服伊班膦酸对乳腺癌骨转移有效【24】。在这项多中心随机双盲对照研究中，564例乳腺癌骨转移患者随机接受伊班膦酸50mg或安慰剂治疗，每天一次口服，疗程为96周。主要终点为SMPR、首例新发骨事件时间、平均骨事件数和发生新骨事件患者的比例。次要终点为骨痛评分、止痛药的应用和WHO体力状态。采用EORTC QLQ-C30对患者生活质量进行评估。
4.2.1. 伊班膦酸（邦罗力）（口服）显著减少乳腺癌转移性骨病患者SMPR
与安慰剂相比，伊班膦酸50mg口服能显著降低平均SMPR、放疗需求率（表2）和每例患者平均新发骨骼事件。一项关于伊班膦酸50mg口服与6mg静注研究结果的Andersen-Gill分析提示两者在降低骨骼事件风险上疗效相似【30】。Poisson多变量回归分析也提示伊班膦酸50mg口服或6mg静注与安慰剂相比，至少降低38%的骨骼事件风险（p<0.0001/p=0.0033）【37,30】（图2）。
表2、口服伊班膦酸或安慰剂后每例患者发生的平均SMPR
图2、伊班膦酸（邦罗力）50mg口服/6mg静注疗效的Poisson多变量回归分析
4.2.2. 伊班膦酸（邦罗力）（口服）有效控制骨痛，改善患者生活质量
与安慰剂相比，伊班膦酸显著缓解骨痛，在为期96周的治疗期间和治疗终点，患者骨痛评分维持在基线水平以下（p=0.001）（图3）。伊班膦酸组生活质量（p=0.032）和躯体、社会功能评分（p≤0.05）都得到明显的改善【31】（表3）。
图3、与基线相比，骨痛评分平均变化
表3、乳腺癌骨转移患者静注/口服伊班膦酸或安慰剂后生活质量和止痛药使用评分比较
4.3. 伊班膦酸（邦罗力）缓解顽固性骨痛
Ⅲ期研究结果表明伊班膦酸能有效地缓解新发骨转移患者的骨痛。与其他双膦酸盐不同的是伊班膦酸能显著减轻骨痛，保持骨痛评分低于基线水平的时间长达2年。该试验结果进一步证实伊班膦酸无剂量限制性肾脏毒性，是唯一可以给予负荷剂量来缓解顽固性骨痛、改善患者生活质量的双膦酸盐类制剂。
4.3.1. 伊班膦酸（邦罗力）有效缓解阿片类药物耐药的转移性骨痛
一项为期6周的重要临床试验共入选18例阿片类药物耐药的转移性骨痛患者，每天接受4mg伊班膦酸（静注2小时），连用4天（总剂量为16mg）【32】的治疗。结果发现：
在7天内，患者疼痛明显减轻，并维持整个观察期（与基线值相比，P<0.05）（图4）
在骨痛减轻的同时，阿片类药物耐药的使用无显著减少。
从基线至终点，伊班膦酸显著改善患者功能和生活质量（P<0.05）
在基线时患者每天活动时需要不同程度的帮助，且常卧床。伊班膦酸能减轻骨痛，改善患者的活动能力和生活自理能力。
患者能很好耐受伊班膦酸加强治疗，无肾脏不良反应发生。
图4、伊班膦酸（邦罗力）对耐阿片类药物患者骨痛评分的影响
4.3.2. 伊班膦酸（邦罗力）减轻激素耐药前列腺癌患者转移性骨痛
一项开放性试验评价了伊班膦酸治疗45例激素耐药前列腺癌患者的疗效【33】。患者接受伊班膦酸6mg静注（超过1小时）连续3天，随后接受伊班膦酸（静注）6mg，每周3～4周一次，直至死亡（中位治疗时间为9个月）。
与基线值相比，40例患者（89%）骨痛减轻，其中，11例（26%）达到完全缓解。
疼痛缓解的同时，每天镇痛剂的用量亦减少。
伊班膦酸改善患者体力功能（采用Karnofsky指数和ECOG PS评分）。尽管患者在基线时不能起床，但在伊班膦酸治疗后患者症状减轻，活动能力明显增强，生活自理能力得到提高。
在负荷剂量期和延长治疗期均没有肾脏不良反应发生。
5. 伊班膦酸（邦罗力）的安全性和耐受性
伊班膦酸临床应用已有8年，至今共有500000例患者接受该药治疗。Ⅲ期临床研究结果表明静注或口服伊班膦酸治疗转移性骨病，患者耐受性好【23，34】。
5.1. 伊班膦酸（邦罗力）（静注）的安全性和耐受性
静注伊班膦酸的安全性与安慰剂相比无明显差异。一项Ⅲ期临床试验提示静注伊班膦酸组肾脏不良反应事件与安慰剂组相似，治疗后血肌酐水平增加的百分比在两组相似，均较低（2.6% vs 1.3%）。在为期96周的试验中，无1例患者因肾脏不良反应而中断治疗【23】。在另一项30例骨转移患者参加的临床试验中，伊班膦酸的用法为4mg静注30分钟，每3～4周一次，持续2年【35】。反复使用伊班膦酸对肾功能不产生明显的影响。这些结果均表明伊班膦酸注射时间明显缩短，患者耐受性好。
伊班膦酸（邦罗力）的其他治疗相关不良反应见表4：
5.2. 伊班膦酸（邦罗力）（口服）的安全性和耐受性
在重要的Ⅲ期临床试验中，伊班膦酸50mg口服的安全性与安慰剂相似【24】，但上消化道不良事件较安慰剂组略有加重。此外，还可见到肾脏不良事件，但与安慰剂组的发生率相似。
患者在接受为期96周50mg伊班膦酸口服治疗后【24】，继续口服伊班膦酸治疗2年（n=115）【36】，其中6%患者发生治疗相关的不良事件，有消化不良（n=3）、低钙血症（n=3）和食管炎（n=2）。
6. 总结
综上所述，转移性骨病患者能很好地耐受静脉或口服的伊班膦酸制剂；长期应用时无明显肾脏毒性。在Ⅲ期实验中，伊班膦酸的两种剂型与安慰剂相比，肾脏不良反应时间发生率相似，无肾脏累积性毒性。而其他双膦酸盐类药物常引起肾功能障碍，因此在使用时必须密切检测肾功能。由于伊班膦酸无明显肾脏毒性，因此在使用前无需检测血清肌酐水平，减轻了患者的负担。
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Bone is an organ commonly involved in spreading neoplastic disease, especially in multiple myeloma and carcinoma of the breast, prostate and lung. Skeletal stabilisation and pain relief are the main treatment goals in metastatic bone disease. Bisphosphonate treatment inhibits osseous breakdown and is well-established as the current standard therapy for reducing complications of neoplastic bone disease (e.g., pain, fractures and hypercalcaemia). Ibandronate is a third-generation bisphosphonate that has recently been approved for the treatment of bone metastases caused by breast cancer. The oral and intravenous formulations of ibandronate appear to have comparable efficacy. Ibandronate has also been shown to provide significant and sustained relief from metastatic bone pain over 2 years of treatment, improving patient functioning and quality of life. With a favourable long-term safety profile and the added convenience and flexibility offered by its efficacious oral formulation, ibandronate represents a new therapeutic option for metastatic bone disease management.
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Review
PMID: 15500381 [PubMed - indexed for MEDLINE] | 
