【摘要】 
目的 评价康士得（150mg/片）和药物去势治疗局部晚期无远处转移的前列腺癌的疗效及单一治疗的安全性和耐受性。 方法 采用随机、平行、开放、对照的研究方案，符合入选标准的受试者随机进入治疗组和对照组。治疗组：康士得片150mg/片，每日1片；对照组：诺雷得（醋酸戈舍瑞林）植入剂，每28天在腹前壁皮下注射1次，每次3.6mg，共3次，最初2周合用康士得50mg/片，每日1片。在治疗12周时，观察前列腺特异性抗原（PSA）的抑制百分比及药物的安全性和耐受性。结果 在治疗12周后，口服治疗组和对照组PSA的抑制率分别为62.18%和68.03%，两组之间差异无显著性（P>0.05）。治疗组的总体安全性和耐受性良好，治疗中无严重不良事件发生，与药物相关的不良事件分别为乳房疼痛1例，男性乳腺发育1例，不需采取任何治疗措施。结论 在局部晚期、无远处转移的前列腺癌患者中，口服康士得150mg的总体安全性和耐受性良好，其近期治疗效果与目前常规标准药物去势治疗相似。

【关键词】  前列腺肿瘤 雄激素拮抗药 比卡鲁胺 戈舍瑞

    【Abstract】  Objective  To investigate the tolerability and effect on endocrinology of cascodex (bicalutamide, 150mg/d) monotherapy and medical castration therapy in patients with nonmetastatic locally advanced prostate cancer.Methods  This was a double-blind, parallel-group, multi-centre trial in which a total of 58 patients with locally advanced prostate cancer were randomized to receive 150mg of bicalutamide daily or castration (3.6mg goserelin acetate every 28 days) in an 1:1 ratio for 12 weeks. Cascodex (50mg/g) was administered to castration group for 2 weeks. Serum PSA levels were observed after treatment.Results  The inhibit rate of decline in serum PSA levels in cascodex monotherapy and castration therapy were 62.18% and 68.03% at the 12nd week, showed a significant decline than that of before treatment respectively, but there was no statistically significant difference between two groups (P>0.05). The prostate volume became smaller after treatment, the change rate of prostate volume were 36.23% and 42.59% in two groups respectively (P>0.05). Bicalutamide (150mg/d) monotherapy offered better tolerability with few drug telated withdrawals from study, and no new safety issues were identified during treatment. The highest incidences of adverse events were breast pain and gynecomastia in the bicalutamide group. Conclusion  Nonsteroidal antiandrogen monotherapy with 150mg of bicalutamide is an attractive and effective alternative to castration in patients with locally advanced prostate cancer. The recent treatment effect of bicalutamide monotherapy for some patients with advanced prostate cancer is as same as conventional castration therapy.

    【Key words】  Tumor of prostate; androgen antagonists; bicalutamide; gosarelin

    前列腺癌是西方国家中男性最常见的恶性肿瘤，在癌症死因中位于第二位。由于生活水平提高和生活方式改变，我国前列腺癌发病率也有显著增加趋势［1］。前列腺癌是一种雄激素依赖性的肿瘤，前列腺癌细胞的分裂受雄激素的控制。比卡鲁胺（商品名为康士得）是一种非甾体类的抗雄激素药物。治疗晚期前列腺癌的最初用法是每日口服50mg 与去势联合治疗［2］。本研究评估单一应用口服康士得150mg，作为治疗局部晚期无远处转移的前列腺癌患者的疗效及安全性。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料   共66例受试者进入了筛查，其中54例合格受试者被随机分组，平均年龄72.4岁。

    1.2  入选标准  入选前1个月：（1）组织学或细胞学确诊的前列腺癌患者；（2）前列腺癌TNM分期为T3或T4，任何N；（3）前列腺特异性抗原（PSA）≥10μg/L；（4）全身骨扫描、胸片及肝脏超声检查未见明显转移灶（TNM分期M0）；（5）自愿参加本研究并签署知情同意书。

    1.3  排除标准  （1）既往或目前接受前列腺癌的系统治疗者，包括睾丸切除术、抗雄激素治疗、雌激素治疗、黄体生成素释放激素类似物治疗、酮康唑治疗和细胞毒药物治疗；（2）试验前3个月内接受前列腺放射治疗者；（3）近5年内曾有前列腺癌以外的其他恶性疾病；（4）胆红素高于正常值上限1.5倍或丙氨酸转氨酶值高于正常值上限的1.2倍；（5）患有其他疾病、对研究药物过敏、酗酒或药物滥用等影响研究进行或依从性。54例随机化的受试者中，共25例受试者随机进入康士得150mg治疗组，29例受试者进入对照组（药物去势组）。两组患者一般临床资料见表1。表1  两组前列腺癌患者治疗前临床资料比较

    1.4  方法  采用随机、平行、开放、对照的研究方案，随机进入口服康士得150mg治疗组和药物植入剂去势对照组。治疗组：康士得片150mg/片，阿斯利康制药有限公司，每日口服1片，共服12周；药物植入剂去势对照组：诺雷得（醋酸戈舍瑞林）植入剂，阿斯利康制药公司生产，每28天在腹前壁皮下注射1次，每次3.6mg，共3次，治疗的最初2周合用康士得50mg/片，每日口服1片。

    PSA检测采用酶联免疫测定法（ELISA），试剂盒为CanAg DignisticsAB公司生产的PSA试剂盒。

    1.5  观察指标   治疗后统计PSA的抑制率，抑制率（%）=治疗开始前PSA值（V1）-治疗12周后PSA值（V4）/治疗开始前PSA值（V1）。药物安全性及耐受性观察指标，包括不良反应，实验室检查如血、尿常规和血生化（钠、钾、钙、尿酸、肌酐、尿素氮、碱性磷酸酶及总胆红素）等。

    1.6  统计学分析   PSA抑制率，将以意向治疗人群集（ITT）的人群分析为主，以符合试验方案人群集（PP）分析为辅。意向治疗人群集（ITT）是指至少接受过一个剂量研究药物的所有随机化受试者。符合试验方案人群集（PP）是指没有主要方案违背和主要方案偏离的所有ITT受试者。治疗组间差异将采用方差分析模型ANOVA，模型包括的因素有治疗组和中心，反应变量为PSA抑制率的自然对数。治疗组间的差异用最小平方均值、P值和95%可信区间表达。

    2  结果

    54例受试者中52例完成临床研究，2例受试者退出。意向治疗人群集（ITT）分析显示在局部晚期无远处转移的前列腺癌受试者，分别经康士得150mg和药物去势治疗12周后，PSA的抑制率分别为62.18%和68.03%，两组之间差异无显著性（P>0.05）。在符合试验方案人群集（PP）中进行上述指标分析和意向治疗人群集（ITT）的结果相似，差异均无显著性。康士得150mg组有3例（10.7%）不良事件，其中2例与药物相关，包括1例乳房疼痛，1例男性乳腺发育。药物去势组有4例（13.3%）。

    两组不良事件不需采取任何治疗措施。两组受试者的生命体征、体格检查和实验室检查结果均无明显变化。说明康士得150mg组的总体安全性和耐受性良好。两组患者前后变化见表2。表2  两组前列腺癌患者治疗前后PSA变化注:与治疗前比较，P<0.053  讨论

    前列腺癌是一种雄激素依赖性肿瘤，雄激素（睾酮）弥散到前列腺上皮细胞中，迅速转变为高代谢活性的双氢睾酮，与雄激素受体相结合后，转移到前列腺细胞核内，进而激活前列腺癌细胞分裂。传统采用内分泌治疗前列腺癌的目的是去除血液循环中的雄激素对前列腺癌细胞的刺激生长作用，如应用外科睾丸切除术或雌激素治疗，但多数患者不愿接受睾丸切除术，而雌激素治疗由于心血管并发症现在很少应用［4］。

    药物去势的内分泌治疗是治疗晚期前列腺癌患者的标准一线治疗方案。采用下丘脑分泌的黄体生成素释放激素（LHRH）类似物，能下调黄体生成素释放激素受体，使黄体生成素下降，从而降低血液循环中的睾酮水平，达到去势水平。但药物去势仅能抑制睾丸产生的雄激素，而对肾上腺分泌的雄激素没有任何影响。同时，在治疗的最初阶段（约2周时间）会使睾酮水平有一过性的增高，使前列腺癌患者的症状体征进一步恶化。因此，较高剂量的抗雄激素药物单一应用，为晚期前列腺癌患者提供了新的治疗选择［5］。

    比卡鲁胺（药品名为康士得）是一种非甾体类的抗雄激素药物，能与前列腺细胞核的雄激素受体竞争性结合，阻断双氢睾酮的生理作用，从而抑制雄激素对前列腺癌的刺激作用及雄激素依赖的前列腺癌细胞的生长。既往应用口服康士得50mg与去势治疗联合，治疗晚期前列腺癌安全有效［6］。研究表明，单纯应用康士得治疗晚期前列腺癌患者必须以更高的剂量才能达到与去势治疗相同的效果。国外已开展单一应用口服康士得150mg作为治疗局部晚期无远处转移的前列腺癌患者的临床研究，初步临床疗效满意［7］。

    PSA是敏感的前列腺癌标志物，PSA是一种由前列腺腺泡及导管上皮分泌的分子量约为34 000Da的蛋白酶，PAS值与前列腺癌体积、临床分期和病理分级有良好的相关性。前列腺癌患者经过治疗后，血清PSA水平有明显降低。因此，PSA已成为临床常用的检测前列腺癌及判断内分泌治疗的疗效及预后的重要指标［8］。

    本研究结果证实，局部晚期前列腺癌，分别经康士得150mg和药物去势治疗12周后，PSA的抑制率分别为62.18%和68.03%，两组之间差异无显著性（P>0.05）。康士得150mg组有2例发生与药物相关不良事件，包括1例乳房疼痛，1例男性乳腺发育，两组不良事件不需采取任何治疗措施。与国外相关研究结果相似［9］。

    总之，应用单一口服康士得150mg治疗局部晚期、无远处转移的前列腺癌患者，总体安全性和耐受性良好，其近期观察治疗效果与目前常规标准药物去势治疗相似［10］。

【参考文献】
  1 孙颖浩.我国前列腺癌的研究现状.中华泌尿外科杂志, 2004,25（2）：77-80.

2 Cockshott ID. Bicalutamide:clinical pharmacokinetics and metabolism.Clin Pharmacokinet, 2004,43(13):855-878.

3 Kolvenbag GJ,Iversenp,Newling DW.Antiandrogen monotherapy:a new form of treatment for,Patients with prostate cancer. Urology, 2001,58(2 Suppl 1):16-23.

4 Cassileth B R,Soloway M S,Vogelzang N J,et al.Patients，choice of treatment in stage D Prostate cancer Urology,1989,33(5 Suppl):57-62.

5 Iversen P,Tyrrell CJ,Kaisary AV,et al.Bicalutamide monotherapy compared with castration in Patients with nonmetastatic locally advanced protate cancer:6.3years of followup.J Urol,2000, 164(5):1579-1582.

6 Albrecht W,Collette L,Fava C,et al.Intermittent maximal androgen blockade in patients with Metastatic prostate cancer:an EORTC feasibility study.Eur Urol,2003,44(5):505-511.

7 With MP, See WA,Mcleod DG,et al.Bicalutamide 150mg in addition to standard care in Patients with localized or locally advanced prostate cancer:results from the second analysis of The early prostate cancer program at median followup of 5.4 years.J Urol, 2004,172(5 Pt 1): 1865-1870.

8 Iversen P,Johansson JE,Lodding P,et al.Bicalutamide(150mg)versus placebo as immediate Therapy alone or as adjuvant to therapy with curative intent for early nonmetastatic prostate Cancer:5.3-yearmedian followup from the Scandinavian Prostate Cancer Group Study Numbeir6 J Urol, 2004, 172(5 Pt 1):1871-1876.

9 Klotz L.Combined androgen blockade;an update.Urolclin North Am, 2006,33(2):161-166.

10 Wirth M,Tyrrell C,Delaere K,et al. Bicalutamide('Casodex')150mg in addition to standard Care in patients with nonmetastatic prostate cancer:updated results from a randomised Double-blind phase Ⅲ study (median follow-up 5.1y)in the early prostate cancer programme Prostate Cancer Prostatic Dis, 2005,8(2):194-200.