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比卡鲁胺（I，bicalutamide）化学名为N-［4-氰基-3-（三氟甲基）苯基］-3-（4-氟苯硫酰基）-2-甲基-2羟基丙酰胺，是英国Zeneca（捷利康）制药公司开发的一一个较新的非甾体抗雄激素类药物，1995年在英国率先上市，商品名:Casodex。我国于1999年批准进口比卡鲁胺片剂（规格:50mg），进口许可证号为:X-1999-0358，进口商品中文名:康士得。它是一个纯抗雄激素药物，作用特异性强，口服有效，给药方便，耐受性好，且有较长的半衰期［1］ 。由于其独特的疗效，在国内外多用于晚期前列腺癌的联合治疗 ［2］。目前，国外已核准150mg剂量的比卡鲁胺用于治疗早期前列腺癌［3。
国内现有多家单位正在研制开发比卡鲁胺原料及其片剂，预计随着国内生产厂家的增多，该品种的价格将大幅度地下降，这将给广大医生患者带来更多的选择机会。
本文就比卡鲁胺的合成、药效学、毒理学、药代动力学以及临床应用的一些资料综述如下。
1 合成
1.1 以溴丙酮为起始原料，经与4-氟苯硫酚缩合、氰化钾羰基加成、水解成α-羟基酸，再与2-三氟甲基-4-氨基苯腈缩合，加间氯过氧化苯甲酸，发生氧化反应，生成比卡鲁胺 ［4］ （Scheme1）。
1.2 以2-甲基丙烯酸甲酯为起始原料，加过氧化氢，环氧化成2，3-环氧基-2-甲基丙酸甲酯，经与4-氟苯硫酚缩合、水解成2-羟基酸，再与2-三氟甲基-4-氨基苯腈缩合，加间氯过氧化苯甲酸，发生氧化反应，生成比卡鲁胺［5］ （Scheme2）。
1.3 以2-甲基丙烯酰氯为起始原料，与2-氰基-5氨基三氟甲苯发生缩合反应，生成N-［4-氰基-3-（三氟甲基）苯基］-2-甲基-2-丙烯酰胺，加间氯过氧化苯甲酸，发生环氧化反应，生成N-［4-氰基-3-（三氟甲基）苯基］-2，3-环氧-2-甲基丙酰胺再与对氟苯硫酚发生缩合反应，缩合物加间氯过氧化苯甲酸，发生氧化反应，生成比卡鲁胺［6］ （Scheme3）。
2 药效学研究
2.1 抗雄性激素作用 比卡鲁胺能够与猴、大鼠、狗、人等的前列腺雄性激素受体结合，抑制基因表达和雄性激素促进的细胞生长，起完全的抗雄激素作用，是一个强效抗雄性激素药，其作用具有外周选择性。比卡鲁胺是消旋物，其抗雄激素作用仅仅出现在（R）-结构对应体上。
口服25mg/kg，比卡鲁胺可使Dunning R3327H移植的大鼠前列腺癌的生长显著减慢，其作用与手术或LH释放激素激动剂戈舍瑞林（goserelin，Zoladex）等效，强于氟他胺。
2.2 对动物睾丸功能的影响 比卡鲁胺能引起狗前列腺和睾丸萎缩，口服ED 50 为0.1mg/kg，约为氟他胺强度的50倍。雄性大鼠（23天龄），分别皮下注射溶媒，每天给药比卡鲁胺或氟他胺1mg、2mg、5mg或10mg，连续给药10天。结果显示:每天给药比卡鲁胺10mg能使睾丸的重量减轻，血清黄体生成激素（LH）、促卵泡激素（FSH）和32-雄烷二醇显著增加。
2.3 对激素依赖性癌模型的影响采用大鼠激素依赖性癌模型（包括前列腺癌和），用比卡鲁胺治疗15天，可使前列腺和精囊的重量明显降低，血清睾丸素浓度显著升高。比卡鲁胺能显著抑制LNCap/FGC前列腺癌细胞的生长，在除去激素的介质中也有活性，而添加睾丸丙酸盐则能消除这种抑制作用，表明作用方式是以雄激素受体为媒介。比卡鲁胺对前列腺癌的大鼠有明显的抑制作用。乳腺癌
3 毒理学研究
3.1 急毒和长毒 比卡鲁胺的毒理学与该药的非类固醇抗雄激素的药理活性密切相关，可使动物前列腺、睾丸和精囊萎缩，比卡鲁胺对大鼠、小鼠和狗可引起肝肿大，是一种混和的功能氧化酶诱导剂，可导致大鼠的甲状腺肥大和腺瘤，引起雄性小鼠的肝细胞癌;比卡鲁胺可使狗在没有任何病理改变的情况下出现心电图P-R间期可逆性缩短。比卡鲁胺的这些毒理作用在人临床实验中均没有发现。
3.2 生殖毒性 用成年雄性大鼠，每天灌服比卡鲁胺20mg/kg，连续3～8周。结果显示:比卡鲁胺不影响精子的发生。在每天给予250mg/kg的雄性大鼠上，没有观察到对生育能力有影响。
3.3 致癌致突变 在雌、雄大鼠和小鼠为期两年的口服致癌研究中，每天给予比卡鲁胺5mg/kg、15mg/kg、75mg/kg，鉴定对各种各样肿瘤的靶器官作用。每天给予比卡鲁胺75mg/kg的雄性小鼠发生率有少量增加，每天给予≥5mg/kg的大鼠良性甲状腺小囊细胞腺瘤发生率增加。这些瘤形成的变化是动物毒性研究中观察到的与肝酶诱导作用有关的非瘤形成变化的发展。成年男性给予比卡鲁胺后没有观察到酶的诱导作用，没有表现出基因毒性致癌作用。肝癌
4 药代动力学研究
比卡鲁胺口服给药后吸收良好，没有证据表明食物对其生物利用度存在任何与临床相关的影响。比卡鲁胺经口服吸收后，（S）-异构体相对（R）-异构体消除较为迅速，后者的血浆半衰期为一周。在比卡鲁胺的每日量下，（R）-异构体因其半衰期长，在血浆中蓄积了约10倍，因其抗雄性激素作用仅仅出现在（R）-结构对应体上，故本品非常适合每日一次的口服。当成年男性每日服用比卡鲁胺50mg时，（R）-异构体的稳态血浆浓度约9μg/ml，稳态时有效（R）-异构体占总循环药量的99%。（R）-异构体的药代动力学不受年龄、肾损害或轻、中度肝损害的影响。有证据表明在严重肝损害病例中，（R）-异构体血浆清除较慢。比卡鲁胺与蛋白高度结合（96%）并被广泛代谢（经氧化及葡萄糖醛酸化），其代谢产物以几乎相同的比例经肾及胆消除。
5 临床应用
5.1 适应证 与黄体生成素释放激素（LHRH）类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期前列腺癌的治疗。
5.2 用法用量 口服，一日一次，一次1片（50mg），用比卡鲁胺治疗应与LHRH类似物或外科睾丸切除术治疗同时开始。
5.3 不良反应 比卡鲁胺一般来说有良好的耐受性，少有因不良反应停药的情况，本品主要的副反应为其药理作用而引起的某些预期反应，包括面色潮红、瘙痒、乳房触痛和男性乳房女性化，可随睾丸切除术减轻。比卡鲁胺也可能引起腹泻、恶心呕吐和乏力。肝功能改变（转氨酶水平升高、黄疸）已经在比卡鲁胺的临床试验中被观察到，这种改变常常是短暂的，无论是继续治疗还是随即中止治疗均可逐渐消退或改善。在使用比卡鲁胺与LHRH类似物联合用进行临床研究期间还观察到下列副作用（临床试验者认为可能与药物相关且发生率大于1%），这些副作用与药物的使用没有因果关系，有些是老年人日常固有的，包括:心血管系统:心力衰竭。消化系统:厌食、口干、消化不良、便秘、胃肠胀气。中枢神经系统:头晕、失眠、嗜睡、性欲减低。呼吸系统:呼吸困难。泌尿生殖系统:阳痿、夜尿增多。血液系统:贫血。皮肤及其附件:脱发、皮疹、出汗、多毛。代谢及营养:糖尿病、高血糖、周围性水肿、体重增加，体重减轻。躯干:腹痛、胸痛、头痛、骨盆痛、寒战。
禁忌:对比卡鲁胺过敏的患者禁用、儿童及妇女禁用。注意事项:比卡鲁胺广泛在肝脏代谢，数据表明严重肝损害的患者药物消除可能会减慢，由此可能导致蓄积，所以比卡鲁胺对中、重度肝损伤的患者应慎用，并要定期检查肝功能。
5.4 老年患者用药 本品适用于成年男性包括老年人，对循环系统功能和代谢功能较差的老年患者使用本品时，应进行观察与监护。
5.5 药物相互作用 比卡鲁胺与LHRH类似物之间无任何药效学或药代动力学方面的相互作用，与常见的处方药合用未出现相互作用。体外研究表明:比卡鲁胺可以与双香豆素类抗凝剂，如华法令竞争其蛋白结合点。因此建议在已经接受双香豆素类抗凝剂治疗的病人，如果开始服用比卡鲁胺，应密切监测凝血酶原时间。
5.6 药物过量 没有人类过量的经验，没有特效的解药，应该对症治疗。透析可能没有帮助，因为比卡鲁胺与蛋白高度结合且在尿液中以非原形排泄。但一般的支持疗法是需要的，这包括生命体征的密切监测。
6 结束语
前列腺癌是男性泌尿生殖系统中最常见的肿瘤。在美国前列腺癌占男性癌症死亡的第2位，仅次于。我国属于前列腺癌低发国家之一，发病率约为1/10万，但有逐年上升的趋势。北京、南京、上海报告前列腺增生手术标本中，病理连续切片标本前列腺癌的检出率为5%～20% ［17］ 。前列腺癌的临床治疗目前主要为手术配合内分泌治疗法、化学治疗、基因治疗等。对于中晚期前列腺癌病人，内分泌治疗依然是临床上重要的治疗方法。
比卡鲁胺为非甾体类抗雄激素药物，没有其他激素的作用。它与雄激素受体结合而使其无有效的基因表达，从而避免激素的刺激，导致前列腺癌的萎缩。
本品使用方便、安全、副作用小，并且避免了睾丸切除术后病人的心理变态和雌激素治疗引起的副作用，提高了病人的生活质量，从而被广泛应用。
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作者单位:225321江苏泰州扬子江药业集团有限公司 | 
