慢性阻塞性肺病(COPD)目前居全球死亡原因的第4位，在我国，COPD同样是严重危害人民身体健康的重要慢性呼吸系统疾病。慢性阻塞性肺病的典型病理变化包括，气道慢性炎症以及肺气肿，慢性炎症导致气道壁损伤和修复过程反复循环发生,进一步导致气道壁结构重塑[1]。
现有的COPD治疗主要是在急性加重期控制病情恶化，稳定期延缓疾病的进展。目前的药物治疗包括吸入支气管扩张剂、吸入皮质激素等可以减轻疾病的症状、改善生活质量、减少急性加重，只有戒烟可以明显延缓吸烟的COPD患者疾病进展[2]。磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂为人们治疗COPD提供了一个新的选择，第二代选择性PDE4抑制剂罗氟司特具有广泛的抗炎作用,分别于去年和今年被欧盟和美国批准治疗COPD。本文主要从COPD的炎症机制、抗炎治疗、罗氟司特治疗COPD临床研究进展等方面做一综述。
1 慢性阻塞性肺病的炎症机制
COPD的主要炎性细胞有巨噬细胞、CD8+T淋巴细胞和中性粒细胞，在急性加重期这些细胞也增多；小气道和肺实质的炎症程度随着COPD恶化的程度而增加，这种炎症促进气道壁增厚，导致气腔狭窄、肺实质破坏、肺弹性回缩力减小，伴有黏液高分泌，更进一步加重了气道阻塞、气流的减小[3]。COPD患者血中的炎症因子如IL-1β，IL-6，TNFα等的水平均升高，最近发现了一种表达于支气管上皮细胞、巨噬细胞和CD8+T细胞上的细胞因子-IL-32，它可以促进TNFα、IL-8、CXCL2的表达，在COPD患者也升高，并与FEV1下降相关[4]。
COPD可有多种合并症和肺外症状。这些情况可能是由于COPD的炎症过程扩展至全身所致。COPD患者和对照组相比，白细胞计数、血中C反应蛋白、纤维蛋白原及TNFα的水平显著升高。全身炎症反应与许多临床情况，包括体重减轻，肌肉萎缩，动脉粥样硬化，恶性肿瘤，骨质疏松症，糖尿病和贫血都相关，也是这些疾病的危险因素[5-6]。
2 慢性阻塞性肺病的抗炎治疗
吸入糖皮质激素(ICSs)对哮喘效果很好，但对于COPD的益处相对有限[7]。因为哮喘的炎症细胞主要是激素反应很好的嗜酸性粒细胞和CD4+T淋巴细胞，而COPD的主要炎性细胞为对激素反应相对不佳的巨噬细胞、CD8+T淋巴细胞和中性粒细胞，因此COPD对激素的反应较哮喘差[8]。临床上还需要更多的控制疾病的药物，使之能有效控制气道炎症反应并延缓肺功能的不断下降，减少病情加重的频率。
磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂就是可能为COPD患者带来益处的一类新药。磷酸二酯酶是特异性水解细胞内第二信使cAMP及cGMP的一类酶的超家族，目前发现有11种同工酶，但主要的抗炎作用是由于PDE4抑制所致[9]。茶碱是一种弱的非选择性PDE抑制剂，在临床上作为支气管扩张剂使用有已有70多年的历史。研究发现，茶碱在哮喘和COPD治疗中具有免疫调节和抗炎的作用，而且所需的剂量要低于其产生支气管扩张所需要的剂量[10-11]，推测其作用机制除抑制PDE4外,可能与茶碱同时对靶组织多个PDE同时抑制从而产生叠加的甚至协同抗炎效应[12]。不过茶碱的治疗窗比较窄，安全性差，容易与各种通过细胞色素450代谢的药物的相互作用，加重不良反应，限制了其广泛应用。相反，非甲基黄嘌呤类的选择性PDE4抑制剂则没有类似茶碱这些的限制。
选择性PDE-4抑制剂治疗哮喘和COPD的研究已开展多年。从第1代选择性PDE4抑制剂如咯利普兰(Rolipram)，第2代选择性PDE4抑制剂有西洛司特(Cilomilast)和罗氟司特(Roflumilast)，西洛司特部分试验结果在药物疗效及安全性方面均出现与预期的不同，导致该药已停止进一步研发[13]。罗氟司特疗效确切，具有广泛的抗炎作用,已通过Ⅲ期临床实验,并先后被欧洲药品管理局(EMEA)和美国食品和药品监督管理局(FDA)批准作为支气管扩张剂的辅助药物，用于有频繁急性发作的成人重症COPD患者的维持治疗[14]，是首个获得许可用于COPD 临床治疗的选择性PDE4抑制剂。
3 罗氟司特简介
罗氟司特于1993年由Altana Pharma公司研发，其国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)命名为3-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，商品名为Daxas，(又称Daliresp)，研究编码为APTA2217， B9302-107，BY 217 和BYK 20869[15]。
罗氟司特经口服给药，进入机体后通过细胞色素氧化酶P450(CYP)3A4和CYP1A2酶代谢为N-氧化物。罗氟司特N-氧化物的活性仅比罗氟司特弱2～3倍,也具有较高的PDE4选择性,在人体约90%的PDE4抑制作用是由罗氟司特N-氧化物产生的，另外10%为罗氟司特原型产生。健康人经口给予罗氟司特500 μg，1次/d,24 h后罗氟司特N-氧化物的游离血药浓度约为1～2 nmol/L,其血浆蛋白结合力约为97 %。吸烟对罗氟司特药代动力学的影响较小[16]。
体外实验及动物模型试验都表明：罗氟司特具有广泛的抗炎作用。在体外，罗氟司特N-氧化物可以影响许多类型的细胞能，包括中性粒细胞，单核/巨噬细胞，CD4+和CD8+ T细胞，内皮细胞，上皮细胞，平滑肌细胞和成纤维细胞。通过对这些细胞的影响，罗氟司特作用于COPD发病机制的多个环节。在体内，罗氟司特对于慢性阻塞性肺病发病机制的多个方面都有作用，如烟草引起的肺部炎症反应、呼吸道纤毛运动障碍、肺纤维化、肺气肿、气道重塑、氧化应激反应、肺血管重建和肺动脉高压等[17]。
4 罗氟司特相关临床研究
一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验(M2-107)中，1411例中重度COPD患者，分为罗氟司特250 μg/d组(n=576)、罗氟司特500 μg/d组(n=555)、安慰剂组(n=280)，治疗24周，主要终点为post-FEV1和呼吸疾病问卷(SGRQ)评价的健康相关生活质量，次要终点包括其他肺功能指标以及COPD急性加重次数。结果表明，与安慰剂比较，罗氟司特250 μg组和500 μg组post-FEV1均显著改善，分别增加74 ml和97 ml(P<0.0001)。罗氟司特500 μg组减少COPD急性加重的平均人次数最明显，三组平均每人急性加重次数分别为1.13(安慰剂组)、1.03(罗氟司特250 μg组)、0.75(罗氟司特500 μg组)，主要是减少轻度急性加重的次数(500 μg组与安慰剂比较轻度急性加重减少42%)。生活质量也有改善，SGRQ评分分别为1.8单位(安慰剂组)、3.4单位(罗氟司特250 μg组)、3.5单位(罗氟司特500 μg组)，没有统计学差异。
M2-111和M2-112研究是一项随机双盲安慰剂对照的研究，主要评价罗氟司特500 μg/d治疗中重度COPD的疗效。M2-112研究共入选1513例中重度COPD患者，平均post-FEV1为41%。结果表明罗氟司特能显著提高FEV1(39 ml, P=0.001)，但对COPD急性加重及生活质量没有显著影响；亚组分析表明，对极重度COPD患者，罗氟司特可以显著改善肺功能并显著减少平均急性加重次数(1.01∶1.59 次/人/年, P=0.024)。治疗相关的不良反应主要有腹泻、恶心、头痛[19]。对M2-111和M2-112研究共2686例患者资料做事后汇总分析(post-hoc pooled analysis),发现和安慰剂比较，罗氟司特可以使急性加重率平均减少14.3%(P=0.026)，亚组分析显示：有慢性支气管炎病史的病例，罗氟司特可以降低急性加重率26% (P=0.001)；有肺气肿者其治疗效果与安慰剂比较也有统计学差异；对于同时吸入皮质激素的病例组，罗氟司特也可显著减少急性加重18.8%(P=0.014)[20]。
两项多中心、随机、双盲试验M2-127和M2-128研究比较了接受长效支气管扩张剂如沙美特罗(M2-127)或噻托溴铵(M2-128)的COPD患者应用罗氟司特500 μg的疗效