【摘要】  　　
目的 探讨阿德福韦酯治疗因服拉米夫定致乙肝病毒ｙｍｄｄ变异或对拉米夫定耐受的临床疗效。方法 将慢性乙型病毒性肝炎患者68例（均为服拉米夫定后基因检测出现ｙｍｄｄ变异或HBV�睤NA降低后又升高）按随机、双盲、对照的方法分成2组，每组34例，A组给予阿德福韦酯（10 ｍｇ/ｄ）治疗，疗程6～12个月。B组继续服用拉米夫定（100 ｍｇ/ｄ）疗程6～12个月。治疗后检测乙肝患者ALT、AST、HBｅＡｇ、HBV�睤NA变化。结果 6个月时2组患者临床症状均有明显改善，12个月时2组ALT复常率差异无显著性（P＞0.05），HBV�睤NA及HBｅＡｇ阴转率差异有显著性（P＜0.05）。结论 阿德福韦酯对因服拉米夫定致乙肝病毒ｙｍｄｄ变异或对拉米夫定耐受的患者有效。

【关键词】  肝炎　乙型　慢性　 阿德福韦酯　拉米夫定　ｙｍｄｄ变异　 抗药性

　　我国乙肝病毒感染者约1.2亿，占全世界乙肝感染者的40%左右，慢性感染者中约50%～75%有持续性病毒复制及肝细胞炎症改变，约20%～40%的乙肝患者直接死于持续感染造成的肝硬化、肝衰竭、甚至肝癌。如何抑制乙肝病毒复制，延缓肝脏纤维化进展是当前医学研究的热点。近几年核苷类似物抗病毒药的问世给广大乙肝患者带来希望。文献统计：拉米夫定变异率1年达13%～25%，2年达38%～60%，3年达57%。我们对因服拉米夫定致ｙｍｄｄ变异的患者采用阿德福韦脂治疗并进行观察，现将结果报告如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  资料  选择2004年6月～2006年10月我科治疗的68例慢性乙肝患者（均为口服拉米夫定后出现ｙｍｄｄ变异或HBV�睤NA下降后又上升，并伴有肝功能异常），男46例，女22例，年龄18～50岁，平均34岁。服用拉米夫定12～36月，54例为ｅ抗原阳性，14例为ｅ抗原阴性，基因检测出现ｙｍｄｄ变异或对拉米夫定耐药，按随机、双盲、对照的方法分成2组，每组34例。2组患者诊断规章符合2000年全国病毒性肝炎学术会议修订的《病毒性肝炎防治方案》。

　　1.2  方法  68例出现对拉米夫定耐受或ｙｍｄｄ变异的患者入院时ALT＞40 IU/L，TB＜100 μｍｏｌ/L其中42例TB正常。在服用拉米夫定100 ｍｇ/ｄ后，4例6个月开始出现ｙｍｄｄ变异，10例在12个月开始出现拉米夫定耐受或ｙｍｄｄ变异，24例在24个月开始出现拉米夫定耐受或ｙｍｄｄ变异，HBV�睤NA定量由＜100 ｃｏｐｉｅｓ/ｍｌ，上升到1000 ｃｏｐｉｅｓ/ｍｌ，甚至更高，A组改服阿德福韦酯10 ｍｇ/ｄ，B组继续服用拉米夫定，在用药开始后，患者分别在6月，12月治疗期进行评估，检测ALT、AST、HBｅＡｇ、HBV�睤NA变化。

　　2  结果
   
　　在治疗结束时2组患者临床症状均有明显改善，ALT复常率分别为58.8%（20/34）、52.9%（18/34），差异无显著性（χ2=0.24，P＞0.05）。2组患者ＨＢｅＡｇ阴转率分别为64.7%（22/34）、38.2%（13/34）。HBV�睤NA阴转率分别为67.6%（23/34）、44.2%（14/34），差异有显著性（χ２＝４.78，P＜0.05）。

　　3  讨论
   
　　阿德福韦脂为核苷类似物抗病毒药，其作用机理是通过直接抑制DNA多聚酶和链终止作用来抑制HBV复制，由于其作用于DNA多聚酶的不同靶点，其抗病毒作用位点不同于拉米夫定，因此阿德福韦酯与拉米夫定不具有交叉耐药性。拉米夫定也为核苷类似物抗病毒药，可在细胞内磷酸化，依靠细胞核苷激酶转化为活性三磷酸形式并以环腺磷酸形式通过HBV多聚酶嵌入到病毒DNA中导致链终止，从而达到抗HBV作用。阿德福韦与拉米夫定区别在于阿德福韦本身含有磷酸基，在转化为阿德福韦聚合酶过程中不依赖于核苷酸酶，因此阿德福韦在多种细胞内有较强的活性［１］，Ｄｅｌｍａｓｅｔ ａｌ研究表明了阿德福韦酯对拉米夫定所致的变异均有活性［２］。HBV�睤NA多聚酶的变异对拉米夫定的三磷酸盐是抵制的，但仍对二磷酸盐阿德福韦敏感。Ｄａｎｄｏ ｅｔ ａｌ研究表明了慢性乙肝病毒感染对拉米夫定抵制的病毒株的患者改用阿德福韦酯在降低血清HBV�睤NA水平上比单独使用拉米夫定更加有效［３］，因此阿德福韦酯可用于拉米夫定引起的ｙｍｄｄ变异或对拉米夫定耐受的乙肝患者，慢性乙肝抗病毒治疗前景良好［４］。