【摘要】  　　
目的 观察阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎的疗效。方法 53例拉米夫定耐药的HbｅAg阳性慢性乙型肝炎患者按2∶1的比例分为阿德福韦酯组37例和拉米夫定组16例。完成24周和48周治疗时检测患者血清HBV�睤NA水平、乙型肝炎病毒血清学标志物及血生化（肝功能）变化。结果 治疗24周时，阿德福韦酯组血清HBV�睤NA水平下降(2.15±1.36) log10 copｉｅs/ｍL，病毒应答率为56.8%，血清生物学应答率为62.1%，均明显高于拉米夫定组(P<0.01或0.05)；治疗48周时，阿德福韦酯组血清HBV�睤NA水平下降(2.53±1.14) log10 copｉｅs/ｍL，病毒应答率为70.3%，血清生物学应答率为75.7%，也明显高于拉米夫定组(P<0.01或0.05)。阿德福韦酯组治疗后血清HBｅAg阴转率及血清转换率与拉米夫定组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎可在病毒学及生物化学方面取得良好疗效，安全性好。

【关键词】  肝炎 乙型 慢性 拉米夫定 耐药性 阿德福韦酯

　　慢性乙型肝炎治疗的主要目标是清除或永久性抑制乙肝病毒, 由此降低致病作用与感染性，从而终止或减少肝脏的坏死和再生。核苷类似物抗病毒药物的出现给乙肝患者带来福音，但随着该抗病毒药物的不断使用，耐药病例相继出现，这给临床治疗带来困难。自我院1999年应用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎以来，对拉米夫定耐药的病例不断增多。根据阿德福韦酯对HBV有较强的抑制作用，不仅对野生株有良好的抑制作用，同时对发生YMDD异变的耐药病毒亦有良好的作用［1］，故此我院对拉米夫定耐药患者换用阿德福韦酯10 ｍg/d治疗，取得一定的疗效，现将结果报道如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  病例与分组
    
　　53例为本院门诊或住院患者，入选标准：(1)符合2000年修订的病毒性肝炎防治方案中病毒性肝炎诊断标准［2］；(2)年龄20～44岁；(3) HBsAg(+)、HBｅAg(+)、HBV�睤NA>105copｉｅs/ｍL；(4)应用拉米夫定治疗半年以上；(5)在拉米夫定治疗期间血清HBV�睤NA水平曾出现过转阴或下降后又升高2 log10 copｉｅs/ｍL，伴ALT>正常值2倍，实验室证实YMDD变异。排除标准：同时感染甲、丙、丁或戊型肝炎，酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝炎、人类免疫缺陷病毒、疑有肝癌、肝硬化患者、用过免疫调节剂或半年内用过干扰素者等。53例中男45例，女8例，血清HBV�睤NA水平(6.15±1.12) log10 copｉｅs/ｍL,ALT(80.2～109)U/L,按2∶1的比例分为阿德福韦酯组及拉米夫定组两组，其中阿德福韦酯组37例，男32例，女5例，平均年龄（33±11）岁；拉米夫定组16例，男13例，女3例，年龄（31±10）。两组的年龄、性别、临床证断、生化及病毒学指标均差异无统计学意义（P>0.05），具可比性。

　　1.2 治疗方法

　　阿德福韦酯组给予阿德福韦酯10 ｍg每天1次, 疗程48周，其中开始12周（3个月）联合拉米夫定0.1g每天1次，12周后停用拉米夫定，继续用阿德福韦酯治疗；拉米夫定组给予拉米夫定0.1g每天1次，连用48周。

　　1.3 观察指标

　　主要疗效判断指标：治疗24周及48周时HBV�睤NA水平的下降值。次要疗效判断指标：(1)治疗24周和48周时病毒应答率，即与基线相比血清HBV�睤NA水平下降大于2 log10或HBV�睤NA定量小于104copｉｅs/ｍL的受试者比例；(2)治疗24周和48周时血清生物化学应答率，即血清ALT复常的受试者比例；(3)治疗24周和48周时HBｅAg阴转率及血清转换率。

　　1.4 统计学处理

　　计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。

　　2 结果

　　2.1 治疗前后血清HBV�睤NA水平变化

　　阿德福韦酯组血清HBV�睤NA水平在治疗24周后即已明显下降，降幅为(2.15±1.36) log10copｉｅs/ｍL，48周治疗结束时进一步降低,降幅均值达(2.53±1.14) log10copｉｅs/ｍL。拉米夫定组24周时HBV�睤NA水平轻度下降，降幅为(1.01±0.72) log10copｉｅs/ｍL,48周时降幅均值为(1.16±0.63) log10copｉｅs/ｍL，治疗24周及48周时HBV�睤NA水平下降幅度两组比较差异无统计学意义(P>0.01)。

　　2.2 两组治疗后病毒应答情况的比较
        
　　阿德福韦酯组在治疗24、48周时的病毒应答率均明显高于拉米夫定组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。表1  两组治疗后病度应答情况的比较（略）
           
　　2.3 两组治疗后血清生物学应答情况的比较
         
　　阿德福韦酯组在治疗24、48周时的血清生物学应答均明显高于拉米夫定组，差异有统计学意义(P<0.05或0.01)，见表2。表2 两组治疗后血清生物学应答情况的比较（略）
 
　　2.3 两组治疗后HBｅAg阴转及血清转换情况的比较

　　阿德福韦酯组在治疗24、48周时HBｅAg阴转及血清转换与拉米夫定组相比，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。 表3  两组治疗后HBｅAg阴转及血清转换情况的比较（略）

　　3 讨论

　　拉米夫定投放临床用于治疗慢性乙起型肝炎以来，慢性乙型肝炎的治疗取得了巨大进展。从治疗的有效性和可行性而言，已取得根本性的突破，通过长期抑制HBV复制，使血清ALT恢复正常，改善肝脏炎症活动，延缓肝纤维化的进展［3］，以达到预防或降低终末期肝病即肝硬化失代偿和原发性肝癌的发生［4］，这一治疗的根本目标是通过“长期"抗病毒治疗来实现。随着长期抗病毒治疗的实施，易发生病毒变异和临床耐药性。据统计拉米夫定治疗1a后发生临生床耐药的比例为30%，5a后发生临床耐药的几率达70%或更高。

　　阿德福韦酯是新一代核苷酸类似物，口服后在体内迅速完全代谢为母体药物阿德福韦(PMEA)而发挥抗乙型肝炎病毒（HBV）作用。PMEA与拉米夫定区别在于PMEA本身含有磷酸基因，因此PMEA在多种细胞内有较强的活性，且是强效的病毒抑制剂，所以PMEA与拉米夫定比较，有更强的抗HBV效力。多项研究报道证实，阿德福韦酯对于拉米夫定耐药病毒株有显著抑制作用［5］。如Bｅnhaｍou等［6］观察了阿德福韦酯治疗合并HIV��1感染拉米夫定耐药的HBV感染者的有效性和安全性，结果显示35例拉米夫定耐药患者给予阿德福韦酯10 ｍg/d 48周后，患者HBV�睤NA血清浓度与基线相比，每个时间点都显著下降(P<0.0001)。综合临床试验结果，阿德福韦不仅对野生株有显著抑制作用，而且对于拉米夫定耐药的突变株也具有显著的抑制作用。                                
    本实验结果显示，阿德福韦酯治疗37例拉米夫定耐药者24周时，21例血清病毒HBV�睤NA显著下降，应答率达56.8%；23例生化指标明显下降，应答率为62.1%。治疗48周时，有26例病毒应答，应答率达70.3%，有28例生化指标下降，生化应答率75.7%。尽管48周后仍有少数病例未发生病毒学或生化学答率，但其病毒量和（或）生化指标已明显下降，且未见肝炎活动加剧或严重肝病。拉米夫定组无论是病毒学应答率或生化学应答率均明显低于阿德福韦组，但拉米夫定组治疗24周时，仍有18.7%病毒应答及31.2%生化应答率；治疗48周时，病毒应答仍有增加趋势，但生化应答已开始下滑，其中有1例发生重型肝炎，说明拉米夫定耐药后继续使用仍对野生株有一定的抑制作用，但随着治疗时间的延长，发生肝炎活动加剧或严重肝病的风险增大。因此，如果证实病毒耐药后应尽早换药。          
    有报道阿德福韦酯30 ｍg/d治疗48周可使肌酐升高，而本临床观察阿德福韦酯10 ｍg/d治疗时，对患者每月查尿常规及肾脏功能未发现明显异常，由此可见，阿德福韦酯10ｍg/d的剂量是安全的。