——发病机制与临床实践更新

随着对乙肝病毒(HBV)感染认识的深入,能否将基础研究转化为临床实践是广大肝病医生期待得到答案的问题。本文主要从HBV慢性感染的病毒学和免疫学机制出发,探讨HBV清除的可能性,进而对慢性乙肝的治疗终点、抗病毒的停药标准及一些乙肝治疗领域尚待解决的问题展开讨论。

     HBV潜伏感染机制与宿主清除策略

     HBV的潜伏感染

     HBV是一种DNA病毒。病毒蛋白主要由表面抗原(HBsAg)、核心抗原(HBcAg)及e抗原(HBeAg)组成。HBV进入肝细胞后脱壳,随之进入细胞核,并转变为共价闭合环状DNA(cccDNA)。cccDNA是HBV潜伏感染形式,当前任何药物均不能作用于cccDNA,但cccDNA在合适条件下可以通过逆转录等过程作为模板合成新的HBV。

     机体能否在抗病毒药物的帮助下清除HBV呢?首先,目前的药物无法抑制cccDNA复制。其次,宿主免疫力降低时,肝外组织器官中残存HBV可进入肝脏感染肝细胞。再次,对HBV还存在免疫耐受。

    宿主的病毒清除机制

     婴幼儿期感染HBV的患者被抑制的免疫应答在成年后可部分启动。免疫系统开始主动识别被称为模式识别受体的分子结构,这些受体与HBV的表位结合后启动一系列的免疫反应。

     如果免疫反应过于剧烈,则导致患者出现重症肝炎,甚至死亡;而免疫应答不足会导致HBV无法清除,出现持续的活动性慢性乙肝。

     部分患者通过治疗成功“清除”了HBV,获得HBV DNA阴转,或者HBeAg及HBsAg血清转换,建立了有效的免疫应答,但这并不能说明已经彻底清除了HBV。

    HBV清除的平衡点

     HBV的清除程度取决于HBV和宿主所能达到的平衡点。这个平衡点就是HBV DNA的不可测。在这个平衡点下,病毒载量极少,肝脏炎症程度轻。这个平衡点在乙肝的病程中属于病毒残余期,该阶段出现了HBeAg血清学转换,部分患者可出现HBsAg血清学转换。

     但有研究发现,获得HBeAg血清学转换的患者16年内有30%会重新出现病毒活动。部分HBsAg血清转换的患者在接受免疫抑制剂治疗后出现乙肝复发,这证实了HBV不能被完全清除的事实。

     可见,这个平衡点随时可能被打破。

     慢性乙肝治疗的目标与耐药安全性

     抗病毒治疗的主要目标

     若想达到HBeAg或HBsAg血清学转换,慢性乙肝患者均需要长期的抗病毒治疗。

     因此,2008年亚太肝脏研究学会(APASL)、2007年美国肝病研究学会(AALSD)及2005年中国乙肝防治指南均指出,慢性乙肝抗病毒治疗的主要目标是持久抑制病毒复制,延缓疾病进展,改善疾病结局。

     乙肝患者长期抗病毒治疗的重大利益在于可以逆转肝纤维化及显著降低肝细胞癌(HCC)发生率。

    抗病毒治疗的耐药性与安全性

     长期治疗的最大障碍是病毒耐药性与药物安全性。研究发现,如果慢性乙肝长期抗病毒治疗起始选用强效低耐药的核苷类药物,维持HBV DNA不可测水平有助于克服病毒耐药的发生。恩替卡韦治疗核苷初治HBeAg阳性患者5年累计HBV DNA不可测比例高达94%。如果起始选择耐药发生率高的药物,则应及早采取路线图策略或者初始联合治疗策略予以弥补,以达到长期有效抗病毒的目的。

     慢性乙肝长期治疗过程中还应该考虑药物的安全性。尽量选用安全性较高的药物以减少药物对肝脏的毒害作用,减少肝脏的损伤。

     慢性乙肝治疗终点的定义与争议

     指南对治疗终点的定义及证据

     尽管HBV无法被完全清除,但美国肝病专家小组制定的治疗指南指出,HBeAg(+)患者的治疗终点为HBeAg血清学转换及HBV DNA达不可检出水平[聚合酶链式反应(PCR)法]持续6~12个月。AALSD 2007指南指出,HBeAg(-)患者的治疗终点为HBsAg消失, HBeAg(+)患者的治疗终点为HBeAg血清学转换至少6个月(见表)。

     研究显示,HBeAg(-)与HBsAg(-)患者的HCC累积风险比显著低于HBeAg(+)与HBsAg(+)患者。可见,慢性乙肝患者获得HBeAg与HBsAg血清学转换后可以延缓肝脏相关疾病的进展。HBsAg的清除与cccDNA也存在一定的相关性,HBsAg阴转是cccDNA显著降低的标志。

     HBsAg(-)患者14年死亡率显著低于HBsAg(+)患者。
    

    表 2006年美国消化学会指南、2007 AASLD指南及2008 APASL指南停药标准比较

    HBeAg与HBsAg血清学转换的争议

    在临床实践过程中,一些慢性乙肝患者,特别是儿童早期感染HBV的患者,尽管出现HBeAg血清学转换,仍然出现肝脏疾病的进展。HCC/肝硬化的风险可以独立存在于HBeAg状态之外。临床上通常把HBsAg清除作为慢性乙肝“治愈”的标准。但是一些慢性乙肝患者获得HBsAg清除后,仍然出现肝硬化与HCC的进展。因此,HBeAg与HBsAg血清学转换清除作为慢性乙肝的治疗终点还值得商榷。

     在自然史方面,尚缺乏HBeAg与HBsAg血清学转换后继续干预的循证证据,因此,目前对于实现HBeAg与HBsAg血清学转换者是否还需要治疗存在争论。

    
     治疗终点在指南与现实间的差距

     尽管慢性乙肝患者在达到指南提出的治疗标准后可以暂时停药,但一旦停药后如发生HBV复燃与疾病进展,患者就必须重新接受抗病毒治疗。因此,对于未达到停药标准的慢性乙肝患者及停药后出现疾病复发与进展的患者来说,如果已经出现肝硬化,则需要终身接受抗病毒治疗;对于一般情况较好(如Child 分级A级)的患者在长期抗病毒治疗仍不能达到HBeAg血清转换时,若是病情稳定可以采用“停药-复发-再治疗”的策略。

     由此可见,指南推荐的治疗终点与现实还存在一定的差距。不论是HBeAg血清学转换,还是HBsAg血清学转换,都只是治疗的中间终点,而不是慢性乙肝抗病毒治疗的最终终点。

    小结 目前对HBV感染发病机制及治疗的研究仍有很多尚未解决的问题。慢性乙肝患者应该接受终身治疗还是长期治疗将会继续争论下去。但越来越多的证据已经证实,HBV无法被完全清除。乙肝抗病毒治疗,没有清除与终结,只有平衡。

     在抗乙肝过程中,要不断改善治疗策略以完成长期治疗的任务,还要研究核苷类似物与干扰素、治疗性疫苗等免疫调节剂联合治疗方案,实现对HBV感染的持久性控制,延缓疾病的进展。