蛋白酶体抑制剂硼替佐米(万珂)在多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤中的临床应用
 
2006年9月14日至18日,亚洲临床肿瘤学会第7届会议暨第9届中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)年会在北京召开。会议期间,北京肿瘤医院的朱军教授作了题为“蛋白酶体抑制剂万珂在MM和NHL中的临床应用”的专题报告。现将报告内容整理如下。

近年来,美国等西方国家非霍奇金淋巴瘤(NHL)的发病率显著上升,在过去20年里几乎增加了1倍,带给临床工作者相当大的挑战。NHL通常分为侵袭性或惰性两种亚型,套细胞淋巴瘤(MCL)和滤泡性淋巴瘤(FL)分别是侵袭性和惰性NHL的最常见类型。MCL通常不可治愈,患者预后差,中位生存时间仅为3~4年,万珂。尽管新药及新治疗策略的出现在一定程度上改善了NHL治疗的有效率,但目前仍然缺乏确凿的证据证明多种类型NHL患者的总生存可因此获得改善。为此,临床上迫切需要研发新的治疗方法,蛋白酶体抑制剂即为其中颇具前景的一类药物。

万珂的作用机制和临床用法     蛋白酶体抑制剂万珂的作用机制

细胞内80%以上的蛋白降解及活化依靠泛素-蛋白酶体通路(The Ubiquitin-Proteasome Pathway)完成。Aaron Ciechanover等的研究发现了泛素-蛋白酶体通路的作用机制,并因此先后荣获2000年Albert Lasker Award(基础医学研究奖)和2004年诺贝尔化学奖。

万珂作为第一个蛋白酶体抑制剂,可逆性地抑制蛋白酶体的活性,阻断NF-κB等多条通路,从而抑制多种重要调节蛋白的降解,诱导细胞凋亡;同时影响肿瘤细胞生长微环境,抑制肿瘤细胞在微环境中的生长和生存,对多种肿瘤的治疗均具有活性。

万珂自诞生以来,先后荣获2004年“年度肿瘤化合物奖”和2006年国际Prix Galien大奖,后者被誉为“制药行业的诺贝尔奖”。

万珂的基本临床用法

万珂(注射用硼替佐米),用法用量为1.3 mg/m2静脉推注3~5秒,于治疗第1、4、8、11天时给药(两次给药之间至少间歇72小时),21天为1疗程,最多进行8个疗程,确认完全缓解(CR)的患者继续治疗2个疗程。

万珂在多发性骨髓瘤治疗中的地位

万珂治疗多发性骨髓瘤疗效显著

万珂和多种化疗药物联合具有疗效叠加及协同效应,包括地塞米松、阿霉素、沙利度胺、马法兰等。万珂的联合方案用于复发难治性多发性骨髓瘤的总缓解率(CR+PR)达50%~80%(表1)。

万珂(V)与地塞米松、马法兰(M)、泼尼松(P)、沙利度胺、多柔比星(阿霉素)等的联合治疗也可用于多发性骨髓瘤初治患者,上述联合方案均取得了较好的疗效。其中,MPV方案疗效显著,MPV与MP两种方案进行对比的国际多中心研究正在进行中,MPV方案有可能成为老年MM患者的标准治疗方案。
 
万珂的安全性研究

万珂对复发难治性MM的Ⅱ期临床试验SUMMIT和CREST(228例MM患者均接受万珂1.3 mg/m2标准方案治疗)的安全性汇总分析显示,赫赛汀,主要不良事件包括恶心、腹泻、食欲减退或厌食、便秘、呕吐等消化道症状,血小板减少、贫血等血液毒性反应,以及疲乏、周围神经病变等。所有这些不良事件大部分属于1~2级毒性反应,无脱发、黏膜炎以及直接的肝肾心毒性等其他化疗药物常见的毒性反应。

与万珂治疗相关的主要不良事件是可预见的,大部分可逆转和恢复,通过对症处理以及应用万珂的剂量调整方案能够很好地加以控制。总的来说,万珂治疗的耐受性良好。

小 结

万珂是第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂,具有一定的靶向性抗肿瘤作用。目前,万珂用于首次复发的MM疗效显著。万珂单药或与其他抗癌药物联用可有效治疗某些侵袭性及惰性NHL(MCL、FL等),被NCCN推荐为MCL的二线临床用药。有关万珂治疗多种类型淋巴瘤的随机对照研究正在进行中。总之,万珂在多发性骨髓瘤和淋巴瘤的治疗中显示出广泛的应用前景。