| 一：雷利度胺的化学特性
雷利度胺，沙利度胺的类似物，化学名是3-（4-氨基-1-含氧 1，3-二氢-2H-异吲哚-2-黄色）哌啶-2，6-土为四。化学式 C13H13N3O3 , 克分子量259.3。 二：雷利度胺治疗多发性骨髓瘤的作用机制 雷利度胺通过多种机制抑制骨髓瘤细胞的生长。1、雷利度胺直接诱导骨髓瘤细胞G1期生长停滞，甚至诱导耐药瘤细胞的凋亡。2、雷利度胺抑制骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞的黏附，克服细胞黏附诱导的药物抵抗（CAM-DR）。3、雷利度胺抑制骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞的生物学活性，抑制细胞因子的分泌（IL-6, IL-1β,IL-10, TNFα），这些细胞因子在促进骨髓瘤细胞的生存，生长，药物抵抗，迁移，粘附分子表达等方面发挥重要作用。雷利度胺抑制LPS（脂多糖）刺激单核细胞分泌TNFα/IL-1β的作用是反应停的几千倍。4、雷利度胺抑制骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞分泌VEGF（血管内皮生长因子），bFGF（碱性成纤维细胞生长因子），抑制血管新生。雷利度胺也通过免疫调节作用如增强细胞毒T细胞，NK细胞的作用（分泌IL-2，INF-r）治疗骨髓瘤。雷利度胺还能够抑制破骨细胞的产生。 1、对骨髓瘤细胞的直接作用：Mitsiades N [1] 等研究发现雷利度胺诱导骨髓瘤细胞G0/G1期生长停滞与p21上调和/或casepase-8活化介导的凋亡有关。Fujita[2]等研究显示雷利度胺还通过抑制LPS介导Cox-2和PEG2的产生发挥抗肿瘤作用。Mitsiades[3]还发现雷利度胺能够抑制NF-κb的活性，NF-κb在骨髓瘤细胞的细胞周期调节，细胞生存，抗凋亡，细胞因子的产生发挥重要作用，因此雷利度胺可以通过抑制NF-κb治疗骨髓瘤，并且还发现NF-κb活性受抑制能够增强和恢复对其它化疗药物的敏感性。Stewart [4]等报告Wnt信号拮抗剂DKK-1与雷利度胺的免疫调节作用有关。此外雷利度胺还能下调骨髓瘤细胞中β-catenin（β-连锁蛋白）的表达。β-catenin作为Wnt信号传导通路中的重要成员，与骨髓瘤侵袭和转移有关。 2、抗血管新生作用：[5]雷利度胺通过对内皮细胞功能的多种抑制作用来抑制血管新生和转移：发现雷利度胺以剂量依赖的方式持续地抑制动脉环血管芽和内皮细胞索带的形成。还发现雷利度胺抑制钙粘蛋白5，β-连环蛋白， CD31，黏附功能蛋白之间的结合（它们对内皮细胞索带形成发挥重要作用）。研究还发现雷利度胺抑制VEGF诱导的PI3K-Akt（磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B）信号途径，该途径调节粘连结合的形成。也可以通过影响生长因子诱导的Akt 磷酸化来抗血管新生。 3、免疫调节作用：[6]雷利度胺比沙利度胺能更有效地刺激T细胞增殖，减少肿瘤坏死因子（TNF-a）和白介素-6的产生。雷利度胺刺激T细胞增殖的作用是沙利度胺的50-2000倍。增加白介素-2及IFN-γ的产生是反应停的50-100倍。 [7]研究发现雷利度胺对LPS刺激的单核细胞有抗炎作用（减少TNF-а的产生），对抗-CD3刺激的T细胞有共刺激作用（促进T细胞增殖及促炎性细胞因子产生），增强NK细胞抗瘤细胞的细胞毒作用。该研究还发现雷利度胺强烈地抑制T调节细胞的增殖和抑制功能。抑制IL-2介导的FOXP3阳性CTLA-4阳性CD25(高)CD4+T调节细胞，雷利度胺通过这种机制可能会克服肿瘤患者的肿瘤特异性免疫的屏障。[8] CD1d-限制性自然杀伤细胞（iNKT ）是抗肿瘤免疫反应中重要的免疫调节细胞，进展性多发性骨髓瘤由于iNKT 细胞的数量和功能的缺陷阻碍了它的抗肿瘤作用。CD1d-限制性iNKT细胞系产生大量的抗肿瘤细胞因子Th1，具有强大的抗骨髓瘤细胞的细胞毒作用。雷利度胺通过增加Th1细胞因子和减少Th2细胞因子从而增强iNKT细胞系的Th1极化作用。 图 1.CC-5013对骨髓瘤细胞和骨髓微环境的作用机制：
(A) 骨髓瘤细胞G1期生长停滞和凋亡。 (B) 骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞的黏附减少。(C) 细胞因子活性减弱。(D) 骨髓细胞因子产生减少. (E) 血管新生减少。 (F) 诱导宿主抗骨髓瘤反应。 图 2 雷利度胺抗骨髓瘤可能的作用机制
(A) 雷利度胺直接诱导肿瘤细胞的凋亡和/或生长停滞。(B)通过CD28/NF-AT2 途径增强NK细胞和/或NK细胞活性。(C)抑制骨髓瘤细胞与骨髓微环境的黏附；(D) 抑制血管新生。(E)抑制破骨细胞形成。(F)抑制细胞因子分泌。 三：雷利度胺治疗多发性骨髓瘤： [9] 40年来，MP方案是不进行造血干细胞移植骨髓瘤患者的标准治疗方案。近10年，发现新药能够有效治疗复发难治性多发性骨髓瘤。两项MP加入反应停治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的临床实验显示MPT的治疗效果优于MP，但毒性增加。NCIC CTG （加拿大国家癌症中心临床实验组）进行的Ⅱ期临床试验（MY11）使用雷利度胺联合马法兰治疗新诊断的多发性骨髓瘤患者，目的是确立耐受性，积累有效性的资料。期望MY11有助于明确药物使用的剂量水平，为开展的Ⅲ期临床试验做准备，明确雷利度胺的最佳使用剂量及在联合治疗中获得的最大效果。雷利度胺联合MP治疗多发性骨髓瘤的另一项研究是来自GIMEMA-Italian 多发性骨髓瘤网的报告[10]：54例患者纳入试验，马法兰0.18mg/kg /d至0.25mg/kg/d d1-4 ，强的松2mg/kg /d d1-4，雷利度胺5-10mg d1-21，28天一个周期，9个周期后单用雷利度胺维持，同时服用阿斯匹林预防血栓。结果为马法兰最大耐受剂量是0.18mg/kg/d，雷利度胺10mg/d 。服用最大耐受剂量的患者81%获得PR（包括PR）以上的疗效，47.6%获得了VGPR，23.8% 获得了CR。1年EFS 92%，OS 100%。3级毒副反应见于中性粒细胞减少 (38.1%)，血小板减少 (14.2%)，引起发热的中性粒细胞减少 (9.5%)，血管炎(9.5%)， 血栓(4.8%)； 4级副反应主要是中性粒细胞减少(14.2%)，血小板减少（9.5%）。MPR有望成为老年骨髓瘤患者的一线治疗方案。 [11]两项随机，双盲，多中心临床试验比较之前至少接受过一次治疗的多发性骨髓瘤患者分别接受LD（雷利度胺，地塞米松）和PD（安慰剂，地塞米松）的有效性和安全性的研究。LD组口服雷利度胺25mg /d d1-21，d22-28口服安慰剂，28天一个周期，地塞米松40mg/d，d1-4，9-12，17-20(4个周期以后改为40mg d1-4)，治疗持续至疾病进展。根据雷利度胺毒性的程度，剂量可逐渐递减至15mg，10mg，5mg。第一项试验的结果：LD组（170例）和PD组（171例）中位TTP分别为 37.1个月和19.9个月 （P<0.001）。CR率8%和1%，PR 44%和16%，ORR 53%和16%（P<0.001）。第二项试验的结果：LD组（176例）和PD组（175例）中位TTP分别为 NE和20个月 （P<0.001）。CR率8%和1%，PR 43%和19%，ORR为 51%和19%（P<0.001）。2项试验中LD和PD组3级以上中性粒细胞减少分别为21.1% 和2.9%；血小板减少10.2%和 5.5%，贫血9.4% 和3.5%，心房颤动2.9%和0.9%，腹泻2.3%和 0.6% ，便秘2% 和0.3%，疲惫6.1% 和3.8%，无力4%和 4.6%， 发热 1.2% 和2.3% 肺炎被6.4% 和5.2% 高钙血症7.6%和 7.5%，低钙血症3.7% 和1.5% ，低钾血症 2.9% 和1.4% ，肌无力 5.2% 和2.9%晕厥 2%和 0.9%，神经病变2%和0.6%， 抑郁 2.6% 和1.7%，精神错乱 1.7% 和2.3%， 血管病2.6% 和2.3% ，深静脉血栓6.9% 和2.9% ，肺栓塞3.2% 和0.9%。 两项研究的患者概况（表1）
两项研究的有效性分析（表2）
疗效标准：EBMT/IBMTR/ABMTR疗效标准 上述研究的对象是之前接受过其它方法治疗过的多发性骨髓瘤患者，而Lacy[12]等研究雷利度胺联合地塞米松对新诊断多发性骨髓瘤患者TTP，PFS，OS的影响。34名患者纳入该项研究，所有患者均服用雷利度胺25mg d1-21，地塞米松40mg d1-4 d9-12 d17-20，28天一个周期。4个周期后患者可进行自体干细胞移植SCT，有13例患者初始治疗后接受了SCT。结果31例患者达到PR(包括PR)以上的疗效，CR+VGPR 占56%。21例只接受雷利度胺-地塞米松化疗未进行SCT的患者中 CR+VGPR为67%。自体干细胞移植患者和雷利度胺地塞米松( Rev-Dex)维持治疗患者的2年PFS分别是83%和59%，2年的OS是92%和90%，3年的OS是92%和85%。Rel-Dex治疗新诊断的多发性骨髓例患者疗效好，反应持久。此项研究也提示需要含有评价生活质量的进一步临床试验确定这种或其他的联合方案更适用于早期的治疗以及是否保留后期的干预。 已经进行的其它雷利度胺的临床试验还有Ruben Niesvizky [13]等用克拉霉素/雷利度胺/地塞米松（BiRD）治疗初治的症状性骨髓瘤患者获得了高的完全缓解率和总缓解率。给与患者地塞米松40mg 一周一次，克拉霉素500mg 一天2次，雷利度胺25mg d1-21，28天一个周期。这项Ⅱ期临床试验总有效率为90.3%，sCR和CR率为38.9%，73.6%的患者获得了至少VGPR以上的疗效。该方案起效快，70%的患者第一个周期便获得了PR以上的疗效，起效的平均时间为43天。试验还发现BiRD不影响干细胞的采集及干细胞移植，而且那些不宜大剂量化疗的患者继续给与适当减量的BiRD方案化疗与那些进行大剂量化疗和干细胞移植的患者的反应率相似。因此克拉霉素加入BiRD方案与RD方案相比获得了更高的完全缓解率，且地塞米松的用量减少。东部肿瘤合作组E1A05正在进行一项评价硼替佐米和地塞米松（VD）或VD+雷利度胺作为一线初始治疗的有效性的Ⅲ期临床试验（尚未结题）。 VAD是拟进行自体干细胞移植骨髓瘤患者的标准诱导方案之一，一些研究者也将雷利度胺与该方案重新组合探求治疗多发性骨髓瘤的新方法。[14]德国骨髓瘤研究组DSMM使用雷利度胺，阿霉素和地塞米松（RAD）治疗复发和难治性多发性骨髓瘤： 69例患者纳入RADⅠ/Ⅱ期临床实验，共6个周期，28天/周期。由于使用聚乙二醇化非格司亭，MTD（最大耐受剂量）在使用最大剂量（雷利度胺25mg d1-21； 阿霉素 9mg/m(2) d1-4；地塞米松 40mg d1-4 17-20；5+聚乙二醇化非格司亭）时仍未获得。整个实验的总反应率ORR 73%，5+G剂量水平的总反应率 77%，其中74%获得CR+VGPR。17p-和高β2微球蛋白的患者治疗效果差，无进展生存时间缩短。试验显示RAD治疗复发难治骨髓瘤获得了根本的持久的缓解，毒性能耐受。但尚未获得最大耐受剂量MTD。[15]一项Ⅰ期临床试验12例患者分为3例，3例，4例，分别服用雷利度胺5，10，15mg，同时给与脂质体阿霉素40mg/m2静脉d1-4，长春新碱2mg/m2静脉d1-4，地塞米松40mg d1-4 。3例服用15mg雷利度胺的患者出现了非中性粒细胞减少的败血症，故与Dvd化疗联合时的雷利度胺的最大耐受剂量是10mg。50例患者参加Ⅱ期临床试验，19例患者减少了脂质体阿霉素的剂量，中位总剂量是200mg/m2, 由于神经毒性25例患者长春新碱减量，10例患者没有使用长春新碱，2例患者地塞米松减量，1例患者雷利度胺减少至5mg，平均的使用剂量为10mg。25例患者接受维持治疗，雷利度胺10mg d1-21，强的松50mg 隔日一次，中位服用时间为7个月。维持治疗期间耐受性好，只有一例因为反复出现2级骨髓抑制毒性，将雷利度胺减量为5mg，没有发生3级副反应。DVd-R达到最大疗效时的CR率为 15% ，NCR率 14% ，PR 率46% ，SD率17% ，PD率 8%， 中位反应时间115天，中位治疗时间4个周期，中位无进展生存时间是12月，中位总生存时间还没有达到。预防性使用阿斯比林，血栓的发生率<10%，虽然3，4级的中性粒细胞减少发生率较高，但没有出现临床上的发热。[16]还有人对雷利度胺对造血干细胞的影响作了研究，结果显示与反应停联合地塞米松，单用地塞米松，VAD相比，使用雷利度胺诱导治疗的患者采集的CD34+细胞增多，但是也发现随着雷利度胺治疗时间的延长,采集的cd34+数量有下降趋势。研究发现雷利度胺对PBSC的质量没有影响。推荐雷利度胺使用6个月后采集干细胞，能够减少动员失败的风险。 我科在使用CTD化疗的成功经验基础上，将沙利度胺替换为雷利度胺治疗复发难治性多发性骨髓瘤患者共7例。7例患者中男性4例，女性2例，年龄53-66岁，非分泌型1例, lgGλ λ轻链双克隆型1例，λ轻链型4例，lgGκ型1例。Ⅲa期3例， Ⅲb期4例。病程为1-7年。患者既往接受过多种方案化疗（5例使用过反应停，7例接受万珂化疗6-10个周期），但病情仍进展/复发，给予雷利度胺方案化疗。具体方法：2例单用雷利度胺（雷利度胺10-25mg/ d 1-21，间歇7天），5例使用雷利度胺联合化疗（4例雷利度胺20mg / d 1-21，异环磷酰胺 500mg d1-4/第1，3周，强的松 60mg d1-4 /第1，3周 ；1例雷利度胺5-20mg/ d 1-21，地塞米松 10mg d 1-4 /第1，3周 ）。4例获得PR,3例进展（国际骨髓瘤工作组的疗效标准）。不良反应主要为：乏力，胃肠道反应，周围神经炎，血小板，血红蛋白、白细胞不同程度下降。其中1例发生Ⅲ级血液学毒性，将雷那立度胺减量后好转，其它副反应给与对症处理或观察后好转或稳定。均未出现肝功，肾功，心脏，肺等重要脏器的不良反应或加重，未出现深静脉血栓。我们的试验结果同样说明即使之前接受过新的靶向治疗药物硼替佐咪或反应停，雷利度胺治疗复发难治性多发性骨髓瘤仍是有效的，说明新药之间无交叉耐药性。出现3级血液学毒性的患者，可能与合并肾功能不全，药物代谢较慢致使药物浓度偏高有关，药物减量后逐渐恢复。 四：雷利度胺的副反应及处理 两项研究出现的3级和4级副反应 表3
治疗期间药物剂量调整： 对于出现雷利度胺相关的3级或4级中性粒细胞或血小板减少时，雷利度胺剂量的调整 表4
雷利度胺联合地塞米松化疗经常导致3/4级的中性粒细胞减少，有研究认为预防性使用粒细胞刺激因子，可避免延迟治疗和药物剂量减少，并且减少感染机会。对于出现其它3/4级的毒副反应，暂停服用雷利度胺，当毒副反应恢复至≤2级时，重新从低于原剂量一个等级水平开始服用。目前尚未研究雷利度胺对合并肾功能不全的患者的影响，但我们知道雷利度胺是通过肾脏排泄的，故对肾功能不全的患者毒性作用会更大，因此要选择合适的药物剂量，并且要监测肾功能的变化。Niesvizky R [17]的研究 72例患者接受雷利度胺联合地塞米松化疗，14例出现3级及以上骨髓抑制患者中8例基线肌苷清除率CrCl) < or =0.67 ml/s。Kaplan-Meier分析显示肾功能不全与骨髓抑制时间明显相关(P < 0.0001)。故使用雷利度胺时应注意肾功能的情况，在确定雷利度胺的初始剂量时应该考虑CrCl。静脉血栓是沙利度胺和类似物雷利度胺的另一个常见副反应，虽然雷利度胺发生静脉血栓的发生率低于沙利度胺，但上述研究显示LD组仍然高于PD组。有人研究预防性使用低分子肝素对于血栓发生的影响， Klein U[18]的试验中所有患者预防性使用低分子肝素抗凝，45例只有1例发生了肾静脉血栓及肺栓塞，其余44例没有发生血栓或栓塞，也没有出现因为使用抗凝剂而发生的副反应或并发症，因此预防性地使用低分子肝素是安全和有效的。建议使用雷利度胺联合地塞米松时至少在治疗的头3个月给以低分子肝素治疗。 总之雷利度胺的使用时间尚短，2个周期，4个周期甚至更长时间使用雷利度胺的累积毒性还有待于被评估，还需进一步积累有关雷利度胺的副作用的资料，为预防及治疗提供可行的方法。 参考文献： [1] Mitsiades N, Mitsiades CS, Poulaki V, et al. Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomide analogs in human multiple myeloma cells: therapeutic implications. Blood, 2002, 99:4525–4530. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
