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肠促胰岛素治疗对2型糖尿病的病理生理胰岛功能障碍的影响

2010-09-09 15:44:26  作者:新特药房  来源:中国新特药网天津分站  浏览次数:874  文字大小:【】【】【
简介: 摘要: 葡萄糖体内平衡被一种激素信号和调节的复杂的相互作用控制。胰岛素,胰高血糖素,胰淀素(amylin),肠促胰岛素(incretin)激素葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypep ...

摘要: 葡萄糖体内平衡被一种激素信号和调节的复杂的相互作用控制。胰岛素,胰高血糖素,胰淀素(amylin),肠促胰岛素(incretin)激素葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)和胰高血糖素-样肽-1(GLP-1),和其它激素和酶相互作用保持葡萄糖体内平衡和正常细胞代谢。在这些激素相互作用紊乱中,特别是胰岛素缺乏和胰岛素受损的作用,导致2型糖尿病的发展-但仅在已经受明显功能障碍或位于胰腺胰岛Langerhans中β-细胞丢失的个体。关于α-细胞对葡萄糖体内平衡失调的影响知道得少得多,尽管α-细胞分泌-胰高血糖素已被证实,也位于胰岛中,在葡萄糖代谢中起一种重要作用。因为β-细胞功能障碍发生在2型糖尿病病程早期和是进展性的,早期用治疗干预改善β-细胞功能是可取的。除减低HbA1c和空腹血浆糖之外,最近开发糖尿病GLP-1受体拮抗剂治疗(如,依克那肽,利拉鲁肽)和二肽酶-4 (DPP-4)抑制剂(如,西他列汀,维格列汀)看来对β-细胞功能障碍而且,可能,对α-细胞失调有有利影响。

引言

2型糖尿病的临床过程的特征是β-细胞功能进行性减低。周边组织中胰岛素受损作用和空腹血糖水平升高可能先于2型糖尿病的诊断,但慢性高血糖只发生在β-细胞不再能分泌胰岛素量足以满足代谢需求之后1-4。最近研究还牵连到2型糖尿病发病机制中胰岛的α-细胞失调和α-和β-细胞间平衡破坏。

葡萄糖体内平衡涉及胰岛素,胰高血糖素,胰淀素,和肠促胰岛素的一种复杂相互作用5。胰岛素的代谢作用包括周边组织中葡萄糖摄取的调解和调制肝葡萄糖生成。十九世纪50年代首先描述胰高血糖素,在胰腺胰岛中Langerhans α-细胞分泌并在保持空腹葡萄糖水平和防止低血糖中发挥着至关重要的作用6。在1987年发现的一种胰岛激素,胰淀素,在维持葡萄糖体内平衡中补充胰岛素的作用7。胰淀素和胰岛素都是β-细胞共分泌;2型糖尿病个体中缺乏这两种激素8。肠促胰岛素激素葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)和胰高血糖素-样肽-1(GLP-1),从肠分泌,最近已认识到通过胰岛素分泌的增加和其它葡萄糖控制过程9为保持葡萄糖体内平衡的重要贡献者。

血糖异常是一种持续集成状态,从受损的空腹葡萄糖和葡萄糖耐量受损(即,前驱糠尿病[prediabetes])延伸发展成一种慢性高血糖状态(即,明显的2型糖尿病)10。只是长时期β-细胞退行性变后发展为受损的葡萄糖耐量11,可能在诊断前12年开始的一种过程,而且涉及功能和团的逐步削弱3,12,13。来自Belfast Diet Study的资料曾被用来发展关于葡萄糖异常和糖尿病β-细胞功能障碍的一种模型。该模型描述在胰岛素分泌增加减低的一种过程,达到极点以陡峭丧失代谢控制同时发生β-细胞功能大幅下降14。UK前瞻糖尿病研究(UKPDS),估计在型糖尿病的诊断,直至50%患者的β-细胞功能可能早已丢失15。通过β-细胞也引起通过胰岛α-细胞生成控制胰高血糖素的调节机制受损胰岛素分泌丧失。在糖尿病状态中过量胰高血糖素分泌,特别是抑制餐后胰高血糖素分泌失效,导致肝葡萄糖生成水平的增加,加重高血糖(图1) 6, 16, 17。


 
图1 – 一种2型糖尿病进展期间胰岛激素分泌失调和血糖控制的代表性概念。

糖尿病:风险因子和当前治疗

糖尿病伴有一些风险因子但无毫不含糊原因。众所周知遗传易感性增加风险11, 18-20;疾病的发展中也牵连环境和生活方式因子。肥胖恶化胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受性,和发展成2型糖尿病最强的决定因素之一21-26。纵观研究资料表明随著超重严重程度发生疾病的风险逐步上升,体重指数(BMI)25.0至29.9 kg/m2与BMI < 25.0 kg/m2在男性和女性比较都增加3-倍。BMI ≥ 35 kg/m2此风险升高20-倍22。然而,疾病的发展不需要风险因子的累加;许多个体有多个风险因子将不发生2型糖尿病。这一保护作用解释之一可能是保持足够的β-细胞细胞保留以补偿胰岛素代谢需求增加27。

尽管受损的胰腺胰岛细胞功能将是2型糖尿病治疗中合乎逻辑的目标,大多数治疗药物应对胰岛素作用受损(即,改善葡萄糖摄取)或刺激胰岛素分泌。二甲双胍和/或PPAR-γ激动剂是针对胰岛素作用受损;分泌样磺脲类和格列萘类是针对胰岛素分泌受损。而这些治疗开始可能有效,血糖控制最终下降由于β-细胞团和功能的进行性恶化特征的糖尿病28。进行性β-细胞衰竭可能甚至被某些分泌加速29。在许多患者中,甚至与多种类别药物联合治疗将最终衰竭,必须使用胰岛素。
除了噻唑类(TZD),当前2型糖尿病的治疗尚未证明对胰岛细胞功能或生理学的临床效益。噻唑类已显示对β-细胞团 (在临床前模型)和功能有利影响(表1) 30-74。然而,TZD类(连同其它抗糖尿病药物,如胰岛素,磺脲类,和格列萘类)是伴有体重增加43,75-78,它恶化胰岛素抵抗和削弱疗效79。伴TZD治疗其它不良反应包括液体潴留和增加充血性心衰的风险75。用TZD类治疗-伴心血管不良反应的可能性已促使安全性担忧。美国食品和药品管理局(FDA)最近授权罗格列酮(rosiglitazone)一个黑匣警告,说到心肌缺血事件如心肌梗死或心绞痛为潜在伴治疗风险80。

表1抗糖尿病药物对胰岛细胞功能障碍的作用
药物    对β-细胞功能障碍的影响    对α-细胞功能障碍的影响    注意事项    批准适应证
分泌/磺脲类 Secretagogues/ Sulfonylureas    可能诱导β-细胞 凋亡;  减低人中β-细胞胰岛素量    *    伴有增加心血管死亡率风险 产生严重低血糖的能力,血糖控制丧失,和溶血性贫血   在US和EU被批准对2型糖尿病作为辅助单独饮食和运动,或与Met,胰岛素,或一种口服降糖药联用

噻唑类
Thiazolidinediones    增加HOMA-B和HOMA-S; 保存β-细胞团    *     可能引起或加重充血性心衰 不是为1型糖尿病患者,末期肾病或严重肾损害,或为糖尿病酮症酸中毒的治疗使用 与胰岛素或口服降糖药联用可能增加低血糖风险
妇女中可能增加骨折风险    在US和EU被批准对2型糖尿病作为单药治疗和与SU,Met,或胰岛素联用
普兰林肽Pramlintide    *    降低餐后 胰高血糖素     可能引起严重低血糖当同时给药与胰岛素 对视力或身手(dexterity)损伤个体慎用    在US和EU被批准在1型糖尿病作为胰岛素辅助,在2型糖尿病辅助胰岛素有或无SU和/或Met

依克那肽
Exenatide    抑制β-细胞凋亡36a和增加β-细胞团    降低空腹胰高血糖素,但效益不持续      不用于1型糖尿病患者,末期肾病或严重肾损害,或为糖尿病酮症酸中毒治疗 有严重胃肠道疾病患者中建议不要使用 严重持续腹痛事件时应中断   在US和EU被批准为2型糖尿病与Met,SU,或一种TZD,或Met加SU,或Met加一种TZD联用

利拉鲁肽

Liraglutide    抑制β-细胞凋亡34a和增加β-细胞团;增加HOMA-B和HOMA-S   降低餐后 胰高血糖素    短暂胃肠道不良反应报道3期试验    2009年正在US FDA和EU为批准审议(汤教授注2010年1月已批准)

西他列汀
Sitagliptin    保存β-细胞团58a和增加HOMA-B     *    中或严重肾功能障碍和末期肾病患者建议剂量调整    在US和EU被批准作为饮食和运动的辅助

维格列汀
Vildagliptin    增加胰岛素敏感性的标志物不持续    遏制胰高血糖素分泌    建议不用于有中至严重肾损害患者或有末期肾病血液透析患者,1型糖尿病,或为糖尿病酮症酸中毒的治疗。高剂量伴肝酶增高     仅在EU被批准与Met,SU,或TZD65联用

Saxagliptin    *    *    *    研究中

Alogliptin    增加胰腺胰岛素 量和胰岛诱导强胰岛素染色70    *    *    研究中

AVE 0010    保存β-细胞对葡萄糖反应74    *    *    研究中

R1583 (taspoglutide)    增强β-细胞葡萄糖敏感性63    *    *    研究中
*在研究中不知道或说明。
a临床前研究.
缩写: SU,磺酰脲类;TZD,噻唑类;Met,二甲双胍;EU,欧盟;HOMA,体内平衡模型评估;FDA,食品和药品管理局。

增强肠促胰岛素激素GLP-1和GIP对2型糖尿病的病理生理效应的了解已导致2种新类别基于肠促胰岛素治疗的发展:二肽酶-4(DPP-4)抑制剂和GLP-1受体激动剂。除降低HbA1c和改善其它血糖的标志物之外,看来这些药物对胰岛细胞功能,形态学,和容积有直接和间接作用6,81 而减缓体重增加或甚至促使体重减轻(GLP-1受体激动剂情况中)(表1) 82。如β-细胞恶化是的确可减轻的—一种假说需要临床进一步证实—通过直接针对原发缺陷有可能改变2型糖尿病的临床过程。
对2型糖尿病β-细胞功能障碍的了解

减低一相胰岛素分泌

生理学上,在进餐间β-细胞分泌低水平胰岛素(基础胰岛素)以控制肝葡萄糖输出和在进餐后较高水平(推注胰岛素)以促进细胞葡萄糖摄取和代谢83。进餐期间在2个存在不同相胰岛素分泌。迅速一相胰岛素分泌峰和约在10分完成(表2)。减低血糖主要通过抑制胰高血糖素基础分泌,因此减低肝葡萄糖生成84。二相胰岛素分泌葡萄糖暴露后开始10至20分和是持续,如需要几个小时,直至正常血糖恢复1。二相胰岛素释放期间通过抑制肝葡萄糖生成和在周边组织中增加葡萄糖摄取调节餐后葡萄糖水平84。

表2 β-细胞功能的关键词

胰岛的Langerhans    胰岛内分泌细胞组包括β-细胞,产生胰岛素和胰淀素,和α-细胞,产生胰高血糖素。
一相胰岛素分泌    进餐后初始,胰岛素短时间爆发性释放(持续至10分)
二相胰岛素分泌    一相胰岛素分泌后逐渐的,持续到胰岛素释放。
HOMA-B    评价空腹条件期间β-细胞分泌胰岛素能力的方法。HOMA-B的计算是通过计算下列方程:(20 × FPI/FPG ?3.5)的平均值。

HOMA-IR    评价胰岛素抵抗的程度的方法。HOMA-IR是通过计算下列方程:(FPI × FPG)/22.5的均数

胰岛素原:胰岛素比值    β-细胞功能的指示。在对葡萄糖反应中一个较高比值指示减低胰岛素释放。

C-肽    一个胰岛素原母分子的“子产物(offspring)”。C-肽是胰岛素生物合成和分泌一个重要指针,和因此用作糖尿病中功能的一个关键的诊断。

缩写: HOMA,体内平衡模型评估;FPI,空腹血浆胰岛素;FPG,空腹血浆葡萄糖。

一相胰岛素分泌是一个重要事件,从葡萄糖生成变换至葡萄糖处置代谢状态。早期胰岛素反应的减弱是糖尿病的一种关键病理生理特点1。在葡萄糖耐受受损的个体中,一相胰岛素分泌降低约25%2。减低胰岛素分泌有助于胰高血糖素分泌的较高水平,二者导致一种持续高血糖状态。最终,这些缺陷达到一个关键阈值,和葡萄糖耐量受损进展为症状明显的糖尿病1。有2型糖尿病几乎没有一相胰岛素分泌和高胰高血糖素血症增加,高血糖的日益恶化可能有贡献85。

GLP-1和GIP:减弱肠促胰岛素效应

除葡萄糖之外,GIP和GLP-1刺激胰岛素分泌。进餐后从胃肠道分泌这些肽激素9。健康个体,口服葡萄糖比静脉给予葡萄糖实质上更增强β-细胞胰岛素分泌。这种差别被称为“肠促胰岛素效应”是来自静脉葡萄糖无能力刺激这些肠道激素的释放的结果,特别是GLP-186。肠促胰岛素效应可能负责餐后多达2/3的胰岛素分泌87。在2型糖尿病,肠促胰岛素效应明显减弱88, 89,提示肠促胰岛素功能的缺乏在2型糖尿病发病机制中起关键作用。

β-细胞团缩小

维持β-细胞团涉及细胞复制和新生间的动态变换(即,增加β-细胞团)和细胞程序死亡,或凋亡(即,减小β-细胞团)。因此,在胰岛中β-细胞团不是固定量。然而,在糖尿病中,平衡表现为转向显着增加β-细胞凋亡,β-细胞的丢失多于任何复制或新生有节制增加13。一项尸体解剖研究评估在2型糖尿病中β-细胞丢失发现与非糖尿病体重匹配对照相比,肥胖患者欠缺63%和非肥胖患者为41%13。空腹血糖受损的受试者β-细胞体积减低40%,支持2型糖尿病的发展早期β-细胞开始丢失的理论13。

β-细胞凋亡是多因子的。β-细胞慢性暴露于高血糖可导致细胞功能障碍和死亡,一个过程被称为“糖毒性(glucotoxicity)” 90,91。高浓度的游离脂肪酸(FFAs)可诱发“脂毒性(lipotoxicity)”通过氧化应激与致命后果相似92。还有证据胰淀素,一种肽激素,可能是一种贡献因子93。胰淀素在胰岛中由β-细胞与胰岛素一起分泌,和补充胰岛素对葡萄糖体内平衡的调节作用8,94。有2型糖尿病个体中超过90%曾观察到胰腺胰岛内淀粉样蛋白沉积的形成。这些沉积含the 37-氨基酸肽人胰岛淀粉样多肽(IAPP,islet amyloid polypeptide),或胰淀素。为什么2型糖尿病个体中胰淀素有形成淀粉样纤维的倾向仍不清楚95。在糖尿病患者中,随时间淀粉样蛋白沉积可能增殖而且替代β-细胞和可能是增加β-细胞凋亡和衰竭的主要原因13。

2型糖尿病中α-细胞功能障碍

β-细胞团减小,胰岛素分泌受损,和胰岛素抵抗增加只组成2型糖尿病的病因部分。疾病特征还有遏制胰高血糖素不足,部分为α-细胞功能障碍驱动。
胰高血糖素,一种由肝脏生成的关键葡萄糖调节物,由胰岛α-细胞分泌。空腹状态期间,当血糖浓度下降低于正常范围,胰高血糖素刺激肝脏糖原异生,导致葡萄糖水平在正常范围中的稳定化。在非空腹状态(即,进餐期间和餐后立即),胰高血糖素水平几乎被完全遏制,假设通过胰岛素的旁分泌作用96。
在2型糖尿病中,餐后胰高血糖素的正常遏制被削弱;在许多患者中,胰高血糖素水平升高,导致一种被称为高胰高血糖素血症6,97。应该注意到静脉给予胰岛素通常不能纠正高胰高血糖素血症,胰岛素治疗中一种证据确凿的限制98。
当在2型糖尿病胰岛中由于凋亡β-细胞团减小13。α-细胞经受增殖99。此结构性失调的净效应是β-细胞与α-细胞比值减小,与同时减低胰岛素对胰高血糖素分泌旁分泌素效应100。尽管α-细胞失调和胰高血糖素高分泌的确切机制有待阐明,细胞类型中的这种不平衡可能有助于解释胰岛素减低和胰高血糖素水平增加,造成高血糖,2型糖尿病的特点(图2)99。

 
 
图2 – 一个健康胰岛细胞(顶图)与一个2型糖尿病患者胰岛细胞(底图)的比较。β-细胞(显示蓝色)减低它们被粉样蛋白沉积(显示为灰色纤维材料)所取代,因此减低β-细胞与α-细胞(显示淡红色)的比值;毛细管(暗红)和delta细胞(黄)保持不变。

抑制胰高血糖素分泌或拮抗胰高血糖素效应化合物的发现是药理学研究中鼓舞人发展。普兰林肽(Pramlintide),一种拟胰淀素(amylinomimetic)被批准作为辅助胰岛素用于1和2型糖尿病,曾显示减低餐后胰高血糖素水平41,49。胰高血糖素-样肽-1受体激动剂和DPP-4抑制剂也曾显示其它葡萄糖控制效应之中减低胰高血糖素分泌。胰高血糖素抑制作用是葡萄糖依赖性;因此给予GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂不干扰低血糖逆向调节32,101。无其它抗糖尿病治疗曾被发现有对α-细胞遏制空腹或餐后胰高血糖素分泌的直接作用(表1)30-74。

评价临床干预保存或改善胰岛细胞功能

可能潜在地延缓或甚至停止胰岛β-细胞恶化和保存正常胰岛内与α-细胞相互关系治疗性策略至关重要。但决定是否或不治疗提供这些效益是成问题的,因为在体内不能完全确定人β-细胞特点。基于对给定抗糖尿病药物反应中胰岛素分泌量是与胰岛中β-细胞数成正比的假设曾发展胰岛素分泌的功能性试验102。体内平衡模型评估(HOMA)-B是一种用于评估是空腹条件下β-细胞分泌胰岛素的能力的指数,而HOMα-IR 被用于测量肝胰岛素抵抗103。胰岛素原-与-胰岛素比值也被用作β-细胞功能的替代性标志物,随胰岛素原升高的水平表明β-细胞功能障碍104。基于认识到胰高血糖素过多分泌和对葡萄糖敏感性受损可能部分是由于α-细胞失调,用测定餐后胰高血糖素分泌评估胰岛α-细胞功能100。

肠促胰岛素(Incretin)药物疗法

肠促胰岛素效应的了解进展已导致2类新的基于肠促胰岛素抗糖尿病治疗的发展:GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂。与胰岛素分泌不一样,胰岛素敏化剂,和外源性胰岛素治疗,GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂不伴有低血糖增加15,105或其它代谢性不良反应的风险80。动物模型和临床研究也曾提示GLP-1受体拮抗剂可能有优良的心血管作用,尽管这些初步研究等待证实106,107。
天然 GLP-1以葡萄糖-依赖方式强有力刺激胰岛素分泌。激素与GLP-1受体的结合启动β-细胞上含颗粒的胞外分泌胰岛素和刺激胰岛素生物合成和胰岛素基因转录的全部步骤。因为GLP-1的半衰期是1至2分,需要修饰分子延长其药代动力学图形108。二肽酶-4抑制剂与β-细胞不直接相互作用。DPP-4抑制剂通过防止内源性GLP-1和GIP酶被解降低血糖,因此增加那些肠促胰岛素激素的水平81。与GLP-1受体激动剂不一样,DPP-4抑制剂的效能是依赖机体肠促胰岛素分泌能力,在糖尿病状态中可能不足。
也曾注意到对体重的不同影响。临床研究已经证明用GLP-1受体激动剂剂量依赖体重减轻109-115,而DPP-4抑制剂被认为体重中性。胰高血糖素-样肽-1受体激动剂事实上已显示引起饱和满感,转而抑制进食和降低热量摄入。

胃排空率是餐后葡萄糖浓度的一个关键的决定因素7,117,118。在2型糖尿病中,碳水化合物吸收是与胰岛素分泌时间差,导致餐后高血糖的葡萄糖耐量受损存在与餐后高血糖,突出异常胃排空率作为慢性高血糖的发展的贡献者的重要性7。胰高血糖素-样肽-1受体激动剂减慢胃排空,可能对餐后高血糖有阳性作用和还可能通过减低食欲因此,热量摄入对体重减轻有贡献。GLP-1受体拮抗剂对胃排空率的影响看来还增加胃肠道不良事件的风险如恶心和腹泻,可能是暂时的66,109,111,112,119,120。
通过基于肠促胰岛素药物的一个耐人寻味发现是证实在体外抑制β-细胞凋亡的能力和停止或减慢动物模型中β-细胞团的进行性减低33,34,36,42,50,52,56,58。近期的临床研究已几种证明这些effects在人中通过利用β-细胞功能替代性指标,包括HOMA-B和HOMA-I。

GLP-1受体拮抗剂

依克那肽(Exenatide)

依克那肽(合成的exendin-4)是第一代,每天2次GLP-1受体激动剂在2005年被批准作为对2型糖尿病患者辅助治疗。它是当前被批准为2型糖尿病治疗的唯一GLP-1受体激动剂。Exendin-4来自吉拉怪物蜥蜴(Gila monster lizard)的唾液;依克那肽其氨基酸序列与哺乳动物GLP-1共享约50%. 依克那肽有一相对短平均末端半衰期2.4小时;主要通过肾小球过滤与随后蛋白水解降解消除。依克那肽必须早晨和晚餐前60分内注射123。在2型糖尿病患者三个26-周,3期研究,用依克那肽5至10 μg辅助治疗是伴有HbA1c减低0.4至0.9%和体重减轻0.9至2.8 kg。研究的延伸2年的开放期间持续改善血糖控制,队列的接近50%用依克那肽10 μg达到减低HbA1c至≤ 7%,与明显减低平均体重从基线(-4.7 kg; P < 0.001)联系110。

如均证明体外和体内依克那肽表现为氧化应激和β-细胞凋亡的抑制剂36。保护β-细胞免受氧化应激和炎症在2型糖尿病中可能有助于其保存。动物研究中,当血糖水平生成明显减低时依克那肽显示增加β-细胞团。
曾进行几项研究研究依克那肽对胰岛细胞功能直接作用的可能。Mari等在二甲双胍有或无磺酰脲类未适当控制的2型糖尿病患者中评估餐后β-细胞功能。患者随机接受依克那肽5 μg每天2次或安慰剂;4周后,依克那肽组中一组调整至10 μg每天2次。30周治疗后,分析进行进餐耐量试验患者队列(n = 73)揭示胰岛素分泌率在10-和5-μg组分别增加72%和40%,与之相比安慰剂组减低21%。研究者通过一描述葡萄糖浓度和β-细胞胰岛素分泌间动力学相互关系数学模型评估,结论为依克那肽改善β-细胞功能124。Ghofaili等125 也注意到用依克那肽进行治疗为期3个月,在胰岛细胞接受者中增加胰岛素刺激和减少外源性胰岛素的需求。然而,在这个试验中未观察到对胰岛营养作用。

在2项2型糖尿病患者(分别n = 24和n = 13)小安慰剂-对照研究中研究依克那肽对α-细胞功能的影响。用给予依克那肽0.1 μg/kg后180分抽取血样品测定时,平均餐后血浆胰高血糖素浓度保持不变;接受安慰剂患者中胰高血糖素水平明显增加。在第二项研究中,单次给予依克那肽后(0.05,0.1,或0.2 μg/kg)给药3小时后过夜空腹,平均空腹血浆胰高血糖素浓度比安慰剂被遏制。给药后3小时以后,空腹血浆胰高血糖素浓度组间无可察觉的差别。

利拉鲁肽(Liraglutide)

利拉鲁肽是一种每天1次人GLP-1类似物与天然人GLP-1有97%氨基酸相同101。乙酰化GLP-1衍生物,利拉鲁肽已证明由于自身结合延缓吸收,白蛋白结合的联合作用,和对DPP-4破坏的代谢稳定性联合的延长作用45。利拉鲁肽的半衰期是13小时126。依克那肽不一样,利拉鲁肽不需要进餐60分内给药,而且提供持续24-小时血糖控制用每天1次给药37 127。在6项2型糖尿病患者的3期临床研究,利拉鲁肽1.2至1.8 mg/天作为单药治疗或辅助治疗产生HbA1c减低0.8至1.5%和HbA1c目标(< 7%)到达率34%至58%。在26至52-周研究中体重减低1.0至3.2 kg,除了单独研究其中利拉鲁肽加入至背景磺酰脲类治疗和体重变化轻(-0.23至+0.72 kg)。


在临床前研究和动物模型中利拉鲁肽促进-细胞保存,在啮齿类中增加β-细胞团33, 50, 52和体外抑制β-细胞凋亡34。这些研究支持在2型糖尿病中利拉鲁肽可能对β-细胞团发挥保护作用的假设,尽管应再次注意到人研究不能查明对β-细胞团直接作用,仅β-细胞功能。

几个临床研究已表明利拉鲁肽可能对β-细胞功能有有利影响。在2型糖尿病患者中,利拉鲁肽明显升高24-小时β-细胞功能,如用葡萄糖-诱发胰岛素分泌测定明显改进37。一项14-周,随机,安慰剂-对照研究发现利拉鲁肽1.25 mg/天一相胰岛素分泌比对照增加118%(P < 0.05)和最大β-细胞胰岛素分泌能力114%(P < 0.05)。在2型糖尿病患者中较大随机试验评价利拉鲁肽也显示β-细胞功能明显改进。在这些26-周研究中,利拉鲁肽与口服方案联用与比较药比较胰岛素原-与-胰岛素比值明显减低。利拉鲁肽1.8 mg HOMA-B相对于基线产生一明显增加,与比较药比较从基线28%和34%间48。一项头对头,26-周临床试验表明用利拉鲁肽1.8 mg/天(32%)比用依克那肽10 μg/天(3%)当各药被加入至二甲双胍和/或一磺酰脲类时HOMA-B明显(P < 0.0001)较大增加。

最近从利拉鲁肽与格列美脲(Glimepiride)单药治疗2型糖尿病(LEAD-3单)试验比较利拉鲁肽单药治疗1.2 mg每天1次或1.8 mg每天1次对比格列美脲8 mg每天1次共52周发表资料。利拉鲁肽的两种给药对比格列美脲明显减低HbA1c(对1.2 mg利拉鲁肽P = 0.0014和对1.8 mg利拉鲁肽P < 0.0001)。在这个亚组既往用膳食和运动治疗过,代表真正未用药-天然人群,证明利拉鲁肽1.8 mg平均HbA1c明显减低(-1.6%)在52周持续,提示利拉鲁肽将被作为初始单药治疗有效选择。在总体研究中,利拉鲁肽1.8 mg和1.2 mg是伴有明显体重减轻和收缩压减低以及增加胰岛素分泌和更佳的β-细胞功能。这些效益维持超过治疗的52周,表明为长期效应的持久性的潜能。

利拉鲁肽还表现改善α-细胞调节,尽管长期效应仍未知。一项研究中,利拉鲁肽在2型糖尿病患者中明显增强24-小时α-细胞遏制,表明通过胰高血糖素分泌明显的抑制作用(P < 0.01) 。在一项双盲,随机,交叉试验,单次给予利拉鲁肽后胰高血糖素分泌被明显遏制,同时有胰岛素分泌增加45。一项165例2型糖尿病患者14-周研究证明给予利拉鲁肽1.90 mg/天明显减低空腹胰高血糖素浓度。LEAD 3单药试验还证明用利拉鲁肽明显减低空腹胰高血糖素;用格列美脲平均空腹胰高血糖素水平增加。

DPP-4抑制剂

西他列汀(Sitagliptin)

西他列汀单药治疗和与二甲双胍联合治疗已显示HbA1c从基线明显减低(-0.65%至-0.94%)偶联体重中性效应(-0.6至-0.2)。西他列汀对β-细胞保留和功能作用的数据有限。

在一种动物模型中,西他列汀伴有对胰岛细胞有利影响同时血糖控制改善。在一非遗传啮齿类2型糖尿病模型中慢性治疗11周后,逐步较大西他列汀剂量产生胰岛中明显减低α-细胞核数而胰岛中正常β-细胞/α-细胞分布模式恢复。还显示剂量依赖β-细胞团增加58。

2型糖尿病患者接受西他列汀与二甲双胍联用(n = 28)与安慰剂比较β-细胞功能的关键指标,包括静止和总β-细胞响应指标经历明显增加。用C-肽模型计算Beta-细胞响应,它假设胰岛素分泌是由一动态和一静态组分和一延缓时间常数组成(即,延缓静态时相分泌和葡萄糖浓度间) 131。在一项701例二甲双胍未适当控制单药治疗患者较大研究中,增加西他列汀(100 mg每天1次)24周后产生在HOMA-B中统计上明显增加(P < 0.001) 35。在2型糖尿病患者一项24-周研究评价西他列汀单药治疗(100 mg和200 mg每天1次)中也观察到相对于安慰剂HOMA-B明显增加。然而,西他列汀单药治疗对胰岛素抵抗和敏感性参数无影响。

维格列汀(vildagliptin)

可得到的资料提示维格列汀当用作单药治疗时产生临床上有意义的HbA1c改善,但与二甲双胍单药治疗比较表现较劣的体重图形。一项头对头,在2型糖尿病患者中接受维格列汀(0.3 ± 0.2 kg)1-年研究中,体重仍保持基本不变,但在那些接受二甲双胍(-1.9 ± 0.3 kg; P < 0.001)从基线减低。维格列汀和二甲双胍二者均见到HbA1c从基线明显减低(对两队列均-1.0%对比-1.4;P < 0.001) 132。近期资料表明维格列汀,在美国尚未接到批准,在高剂量伴有肝酶增加,突出的安全问题。
在一项2型糖尿病患者的小研究中(n = 16),单剂量维格列汀,当用一个β-细胞功能的数学模型评估时,增加胰岛素分泌和抑制胰高血糖素释放,表明改善α-细胞功能32。
在二甲双胍-治疗的2型糖尿病患者中评价维格列汀对膳食有关β-细胞功能和胰岛素敏感性的影响。当用葡萄糖耐量试验评估,接受维格列汀(vildagliptin)加二甲双胍(metformin)患者进食期间胰岛素敏感性增加,但是单独接受二甲双胍患者无变化。用维格列汀加二甲双胍与胰岛素敏感性相关胰岛素分泌指标增加但单独接受二甲双胍患者中减低30。
在一项近期306例有轻度高血糖的2型糖尿病受试者52-周,双盲研究也观察到在胰岛素分泌率和β-细胞葡萄糖的敏感性增加。然而,4-周冲洗期后效应不持续,导致研究者得出结论维格列汀治疗1年可能不以临床上意义方式改善β-细胞功能133。在另一项近期研究评价维格列汀在空腹葡萄糖受损受试者中(n = 22),改善胰岛素敏感性和β-细胞功能在2-周冲洗期后不持续。

结论

来自各种来源的资料,包括纵观研究如UKPDS和血糖疾患患者的尸解,表明糖尿病治疗患者葡萄糖控制恶化的原因不仅是进行性,持续β-细胞功能障碍,而且是分开葡萄糖耐受性受损和糖尿病症状明显主要差别 。
β-细胞团和功能看来也增加和/或受α-细胞失调影响。无疑不适当的α-细胞活性对2型糖尿病葡萄糖紊乱的特征有贡献135。.
2型糖尿病的发展和进展中β-细胞团和功能的关键作用递减强调鉴别患者和早期干预用积极,适当治疗的重要性。疾病处理中保护β-细胞功能避免进一步下降和最终衰竭有可能预防发展成糖尿病和将显然有益。改善或保存β-细胞功能甚至可能潜在地改变2型糖尿病的自然史。

直至最近,大多数2型糖尿病治疗记者在胰岛素抵抗或胰岛素缺乏,而不是保护β-细胞。然而,肠促胰岛素治疗药在满足治疗直接沟通2型糖尿病的原发性缺陷,β-细胞功能障碍的需求提供相当希望。当前正在研究其它肠促胰岛素治疗药包括DPP-4抑制剂saxagliptin和alogliptin和GLP-1受体拮抗剂AVE0110和R1583 (taspoglutide)。Alogliptin,AVE0110,和R1583已显示关于β-细胞功能的某些效益,但为了证实其疗效和确定它们在治疗模式中的地位需进行大临床研究(表1)。
尽管在人中不能直接测定β-细胞团中的变化,有大量证据表明GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂发挥对胰腺胰岛的治疗性效应。动物和体外模型表明这些药物增加β-细胞存活和恢复α-和β-细胞分布平衡。在临床试验中胰高血糖素-样肽-1受体激动剂和DPP-4抑制剂也已改进β-细胞和α-细胞功能指标。数据是有限的,然而,需要更强的临床证据证实在人中对β-细胞的治疗性效应。
仍迫切需要控制高血糖而潜在地调节基本的自然过程抗糖尿病药物。体外,临床前,和临床试验资料提示肠促胰岛素药物可能保存β-细胞功能和胰岛细胞构架,因此限制糖尿病的进展和其微观-和宏观血管并发症。

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