新型抗癌战略——抗血管生成治疗

血管内皮生长因子（VEGF）通过介导血管内皮细胞增殖、迁移、浸润、改变血管通透性及扩张血管等多种机制，参与肿瘤血管生成。
对恶性肿瘤生物学特性的认识，直接导致了抗肿瘤药物开发策略的不断完善。目前研究者已认识到，肿瘤的无序生长不仅归咎于其不断增殖的恶性潜能，而且宿主通过血管生成等方式为肿瘤提供氧气和养分亦是“推波助澜”的关键因素。因此目前，抑制肿瘤新生血管生成已被公认为一种较为有效的抗癌战略。

图 以抑制VEGF信号传导通路为靶点的治疗策略

肿瘤血管生成是实体瘤发展、转移的关键步骤，也是肿瘤靶向治疗的主要研究领域之一。

血管生成包括血管形成（angiogenesis）和血管发生（vasculogenesis）两种形式，前者是在原有血管结构的基础上，以出芽等方式形成新毛细血管的过程；后者则是以骨髓来源的血管母细胞等为胚芽，分化成为血管内皮细胞，从无到有地形成血管及毛细血管样网络结构的过程。

抗肿瘤血管生成作为一种治疗模式，意在阻断血供，遏制肿瘤的增生、侵袭及转移。
该领域的主要靶点包括：
①促血管生成的相关因子（如抗VEGF单抗）或内源性血管生成抑制因子（如重组人血管内皮抑制素）；
②促血管生成因子的受体（如VEGFR抑制剂）；
③细胞外基质[如基质金属蛋白酶（MMP）-2抑制剂]；
④肿瘤血管内皮细胞；
⑤肿瘤血管内皮细胞表面特有蛋白或分子。就各种VEGF或其相关受体而言，VEGF、血小板衍生生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）等是其中研究较为深入者。

以VEGF为靶点的抗血管生成治疗

抗VEGF单抗及酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等抗血管生成药物的不断开发和应用，加快了抗血管生成模式应用于肿瘤治疗的步伐。
促进、抑制血管生成的因子之间的失衡现象，是维持肿瘤新生血管发生与肿瘤生长的关键因素。在目前开发的抗肿瘤血管生成药物中，以VEGF或其相关受体为靶点的药物最多。

VEGF作为已知的最强的血管渗透剂和内皮细胞特异的有丝分裂源，在内皮细胞增殖、迁移和血管构建中起着重要的作用。VEGF信号传导通路是肿瘤血管生成、肿瘤生长及转移的关键限速步骤，故抗肿瘤血管生成治疗也多以VEGF信号传导通路为靶点。
主要干预策略包括：
①减少VEGF产生，如VEGF反义寡核苷酸可显著减少甲状腺癌、脑胶质细胞瘤及黑色素瘤动物模型中VEGF的表达；
②VEGF中和性抗体，重组人源性VEGF单抗贝伐单抗是代表性药物，已有多项研究对其联合化疗在结直肠癌、乳腺癌和肺癌中的应用进行了探讨；
③阻断VEGF及其受体的相互作用，如针对VEGFR的单抗可与游离VEGF竞争结合位点，减少其与VEGF的结合；
④利用小分子药物特异性干扰VEGFR的酪氨酸激酶功能，代表性药物有vatalanib和SU5416；
⑤其他TKI的小分子抑制物也可影响VEGFR的功能，如凡德他尼、舒尼替尼等。

若干抗VEGF治疗药物的Ⅲ期临床研究情况详见表。　　

抗血管生成治疗耐药及新靶点
在抑制单一信号传导通路的靶向治疗策略之外，寻找更合理、高效的分子靶点仍是热点，其中转录因子作为干预靶点具潜在价值。
有效的抗血管生成治疗须兼顾肿瘤细胞（触发、维持血管生成的驱动因素）及间质细胞（主要为血管内皮细胞）两方面。但是，由于各类生长因子或信号传导通路构成一个彼此相互影响的复杂网络，肿瘤血管生成过程充斥着诸多随机因素，而且不同组织来源或不同分化程度的肿瘤细胞，在恶性程度、产生VEGF、趋化因子及MMP的种类和能力等诸多方面均不相同，单一抗血管生成药物难以适用于所有类型肿瘤。因此，在抑制单一信号传导通路的靶向治疗策略之外，寻找更合理、高效的分子靶点成为抗肿瘤血管生成治疗中亟待解决的关键问题之一。

转录因子是一类维持细胞生命活动的关键调控因子，通过发挥“基因开关”的功能直接影响基因转录。

对各种促进肿瘤血管生成的生长因子及其受体组成的信号传导网络而言，其主要调节机制就是通过转录因子与上述基因启动子上DNA元件的相互作用，对来自多条途径的信号进行整合，通过调节相关基因的转录，最后引发特定的细胞反应。因此，将这些表达较稳定、对诸多下游效应分子有共同调节作用的转录因子作为治疗靶点，较抑制单一的效应分子或信号传导通路更合理、可行。

转录因子在实体瘤发生、发展的不同阶段发挥不同的作用。

在肿瘤发展早期，转录因子的结构性表达主要由基因异常引起，而在肿瘤进展期，肿瘤生长失控及缺氧、酸中毒等局部应激性微环境也可促进转录因子的表达，激活相关信号传导通路，有助于肿瘤的恶性增殖、血管生成和转移。理解转录因子的确切功能及其调控机制，有助于发现肿瘤治疗的新靶点。目前报道的与肿瘤血管生成相关的转录因子包括Sp1、HIF-1、Stat3、NF-κB、AP-1、AP-2、Smad3、Smad4/DPC4等。

研究发现，转录因子Sp1在人胃癌组织中呈高度表达状态（35/65，53.9%）。

在肿瘤组织中，Sp1蛋白呈无、弱、强表达患者的平均生存期分别为1700天、1560天及1026天，彼此间有显著差异（P=0.0355）。Sp1蛋白表达与肿瘤浸润深度（P=0.001）及TNM分期（P=0.026）密切相关，而与淋巴结转移数目（P=0.306）及Lauren分型（P=0.667）无明显相关。这提示，Sp1可作为判断胃癌患者预后的一个独立指标，并可能通过除淋巴结转移外的其他机制，促进肿瘤的浸润和发展。