Lenalidomide的作用机制

    Lenalidomide属于新一类的口服抗癌药品，称为免疫调节药品（immunomodulatory drug；IMiDsâ），与thalidomide类似的是，它们都具有多重的作用，包含抗癌及抗发炎，其作用机转大致可分为免疫调节特性（immunomodulatory properties）及非免疫调节特性两部份（non-immunomodulatory properties）。
     在免疫调节特性方面，它可藉由改变许多细胞介质（cytokines）的生成来影响免疫系统，达到提升免疫反应、增加免疫细胞活性及抑制发炎的效果。研究指出，lenalidomide可以增加T细胞（T cells）及自然杀手细胞（natural killer cells）的活性；促进T细胞的生成因子白介素2（interleukin 2；IL-2）及抗发炎介质白介素10（interleukin 10；IL-10）的生成；及抑制发炎介质，如甲型肿瘤坏死因子（a-tumor necrosis factor；TNFa）、白介素1b（interleukin 1b；IL-1b）的产生，藉由这些作用来影响免疫系统。而在非免疫系统调节特性上，它可藉由抑制血管内皮生长因子（vascular endothelia growth factor；VEGF）来抑制肿瘤细胞的血管生成作用，也可直接抑制肿瘤细胞的增生及诱发异常细胞的分解。透过在免疫及非免疫的调节，使得lenalidomide可以发挥比thalidomide更好的效果，相反的，thalidomide有的一些常见副作用，如嗜睡、便秘、神经疾病、皮肤发红等，在lenalidomide却很少见，而且，最重要的是thalidomide有致畸胎的作用，所以，若是性生活频繁的患者，在使用thalidomide期间，必须采取两种以上的避孕方式，而lenalidomide并无如thalidomide致畸胎的副作用，所以，患者在使用上也较安心。
     Lenalidomide近期的临床应用

     Thalidomide目前在美国只被核准用来治疗麻疯结节性红斑（ENL），对于多发性骨髓瘤（multiple myeloma；MM）尚在审核阶段；但是，在澳洲、纽西兰、土耳其及以色列，thalidomide已可用在标准疗法失败的多发性骨髓瘤患者。但是，致畸胎仍是一个潜在的非常危险的副作用，所以，thalidomide的使用皆须在严密的监控下。Lenalidomide的优点，让许多大型研究陆续展开，而有些已到第三阶段（phase III），以下为分析lenalidomide在不同的癌症进行的研究。

    （一）、多发性骨髓瘤（multiple myeloma；MM）

    多发性骨髓瘤为一种无法治愈的恶性B细胞疾病，患者的骨髓恶性细胞会不断的增生，导致正常细胞无法运作。依据卫生署数据显示，国人之发生率为每年十万人中有0.64人发生(男: 0.76人；女: 0.42人)，在国人癌症中占0.36 %，而血液肿瘤则占了13.8 %。此病好发于老年人(平均年龄为65岁)，仅有3%病患小于40岁。目前在美国，每年约有14000~15000个新患者，平均存活期为3~5年。目前高剂量的化学治疗加上干细胞移植，可以提高治疗效果及存活率，但是，此类疾病的复发率高，而且可使用的救援治疗很少。

     在一项lenalidomide的第二期临床试验研究1中，为了要将骨髓抑制作用减到最小，设计了不同的给药剂量，对于两组复发性、顽固性多发性骨髓瘤患者，分别投与20天25毫克及10天50毫克的lenalidomide(两组皆已28天为一个治疗周期)，结果显示，25毫克组有较高的反应率(40%)，与50毫克组(15%)比较起来。评估一年后无事件存活率(event-free survival)为30%，存活率(overall survival)为61%。

     在另一项较大型的研究1则发现，每天总剂量均为30毫克，连续服用21天，以28天为一个周期，但分为一天服用一次，一次30毫克，及一天服用两次，一次15毫克，反应率比较起来，两组疾病类似，就所有病患有24%治疗反应率(包括6%完全缓解)。此外有趣的是原本单独使用lenalidomide无效的病患，如再加上dexamethasone则会有33%治疗反应率。至于副作用方面之骨髓抑制反应，一天服用一次30毫克组的显然较少。

    对于新的多发性骨髓瘤患者，lenalidomide可收到更好的效果。而不管是新的或是复发性的患者，研究显示，与dexamethasone或其它的药品并用，可以提高治疗效果，但是，与dexamethasone并用的疗法，可能会增加产生深部静脉血栓（deep vein thrombosis；DVT）的机会，所以，对于高危险群，可加入低剂量的水杨酸（aspirin）来预防。其余血液方面的副作用，如第三级/第四级的嗜中性白血球减少症（neutropenia），或血小板减少症（thrombocytopenia），可以藉由调整剂量或暂时停止用药来改善。

（二）、骨髓生成不良症候群及其它恶性血液疾病（myelodysplastic syndromes and other haematological malignancies）

    骨髓生成不良症候群（Myelodysplastic syndromes；MDS）为造血细胞的恶性疾病，患者常因红血球生成功能不佳而有贫血的现象，估计全美每年约有7,000到12,000个新的病例被诊断出来，可能发生于各个年龄层，但主要仍是六十岁以上族群居多。这些患者使用lenalidomide后显示，对于红血球生成细胞有恢复的效果，可以使他们不再依赖输血，尤其在骨髓生成不良症候群分类中，属于第五对染色体长臂间隙基因缺损者（5q31 chromosome clonal interstitial deletion），其治疗反应率为最佳。

      在一项研究3中，43名需要依赖输血（32名）或具贫血症状（11位）的骨髓生成不良症候群患者，他们以28天为一治疗周期，分别每天使用25毫克、10毫克，及每天10毫克，但只使用21天，持续治疗16周，进行药物反应之评估。其中有24位（56%）患者对治疗有反应，在32位原需依赖输血的患者中，已有20位（63%）不需再输血，而原本11位不需依赖输血的患者，有1位血红素增加超过2 g/dl，有3位患者的输血依靠度降低了50%，患者血红素中位数为13.2g/dl (范围：11.5-15.8)，追踪中位数为81周(范围：42-110)后，不需依赖输血的持续期中位数并未达到。如前所言，细胞遗传学与治疗反应率有明显关联性，其中治疗反应率最高为第五对染色体长臂缺损型（5q31.1 chromosome deletion）83%，其次为正常细胞核型57%，而其它异常核型的反应率仅为12%。

    治疗期间因为白血球减少，或血小板减少的关系，有25位患者(58%)必须中断治疗或降低剂量；这也是本项试验中最常见的副作用，嗜中性白血球减少症（65%，皆超过第三级）及血小板减少症（74%；54%超过第三级）仍是最常见的副作用，其它副作用则较轻微且少见。

    Lenalidomide也被研究用于其它血液恶性疾病，如骨髓纤维变性（myelofibrosis）、慢性淋巴性白血病（chronic lymphocytic leukemia）、淀粉样变性病（amyloidosis）及Waldenstrom氏大球蛋白血症（waldenstrom’s macroglobulinemia），目前初步的研究结果都蛮令人振奋的。

     （三）、实体肿瘤（solid tumors）

      Lenalidomide最初被用于研究的实质固态肿瘤为转移性恶性黑色瘤，虽然安全性够，但是得到的效果并不好，所以计划终止了。目前针对实质固态肿瘤的研究还包括非Hodgkin氏淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma）、非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer；NSCLC）及胰脏、前列腺、脑部、肾脏、卵巢等部位的肿瘤。