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白血病靶向治疗新进展

2010-11-11 17:02:29 作者：新特药房来源：中国新特药网天津分站浏览次数：116 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 【摘要】目的针对白血病细胞增殖、生存的某些环节的靶向治疗是目前白血病治疗研究的一个重要课题。本文对以下内容进行了综述：（1）单克隆抗体的靶向治疗；（2）融合基因的靶向治疗；（3）凋亡调节因 ...

【摘要】目的针对白血病细胞增殖、生存的某些环节的靶向治疗是目前白血病治疗研究的一个重要课题。本文对以下内容进行了综述：（1）单克隆抗体的靶向治疗；（2）融合基因的靶向治疗；（3）凋亡调节因子的靶向治疗；（4）STAT信号转导途径的靶向治疗；（5）DNA甲基化靶向治疗；（6）细胞因子-受体介导的靶向治疗。

【关键词】白血病；靶向治疗

现今不断涌现的新的化疗药物、多药联合的强烈化疗及造血干细胞移植的开展已使急性白血病的预后获得很大改善，但难治性和复发性病例仍缺乏有效的治疗方法，而且治疗过程中出现的不良反应也是一个亟待解决的问题。近年来，针对白血病细胞增殖、生存复杂过程某些环节中的靶向治疗成为治疗研究中的一个重要领域。作者就白血病靶向治疗中关注的一些有希望的靶点及相关的最新的研究进展做一综述，以期为制定白血病的综合治疗策略提供新思路。

　　1 单克隆抗体的靶向治疗

　　1．1 抗CD20单抗的靶向治疗

　　美罗华又称Rituximab或利妥昔单抗，是1997年被美国FDA批准用于治疗肿瘤的第一个单抗药物，是一种非结合型人鼠嵌和型抗CD20的单抗，其作用靶点是CD20抗原，在前B细胞和成熟B细胞以及95%以上的非霍奇金淋巴瘤(NHL)细胞上均有表达。CD20结合抗体后，不引起内化作用，一般认为CD20是通过调节细胞膜上的钙泵来调节细胞的生长与凋亡[1]，美罗华最先主要用于NHL的治疗，单药治疗166例复发或难治的NHL患者的总有效率为48%，完全缓解率6%，部分缓解率为42%；美罗华与CHOP方案联合治疗后，总有效率可达95%，完全缓解率55%。而且无意外的副作用。Press等[2]对54例弥散性NHL连续8周注射美罗华，总有效率为31%，其中6例患者完全缓解，中位生存期246 d，同时用美罗华治疗边缘带淋巴瘤的总有效率达34%，14%的患者完全缓解。CD20表达于35%成人急性淋巴细胞白血病(ALL)及55%Ph阳性的ALL和100% 的成熟B系ALL，因此美国Anderson癌症研究中心应用美罗华+改良的ALL化疗(Hyper CVAD)方案治疗CD20的ALL，完全缓解率达100%，一年的无病生存率为98%，高于单用Hyper CVAD治疗的85% ；Thomas等[3]应用上述方案治疗ALL3及Burkitt's淋巴瘤，CR率为89%，一年无病生存率达到了86% 。此外由于美罗华能快速清除B淋巴细胞，因而也被用于如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、毛细胞白血病、移植后淋巴细胞增殖性等B淋巴细胞性疾病，可见美罗华是治疗CD20的淋巴系统疾病的有效治疗药物。

　　1．2 抗CD33单抗的靶向治疗

　　1．2．1 HuM195 是人源化鼠抗CD33抗体，其进入体内后能迅速与白血病细胞表面的CD33结合并发生内化，介导补体依赖性细胞毒作用。Feldman等[4]运用HuM195治疗复发难治性50例AML患者中初发者24例，再次或多次复发者26例，中位年龄为62岁，按使用剂量分为12mg·m-2，36 mg·m-2。在可评价的49例中，20例患者骨髓原始细胞比例为5%~30%，其余患者骨髓原始细胞均超过30%，经过HuM195治疗后2例获得完全缓解，1例获得部分缓解，且3名患者骨髓原始细胞比例均降至30%以下，另外9名患者骨髓原始细胞比例较前下降了30%~74%。治疗过程中除发热及寒战外，HuM195显示出良好的耐受性，研究结果提示HuMl95适用于微小残留白血病的治疗或是与其他化疗药物联合治疗。

　　1．2．2 Mylotarg 是人源化鼠抗CD33抗体和抗肿瘤抗生素加利车霉素(Calicheamicin)的半合成衍生物的共价耦联物，主要用于治疗60岁以上、第一次复发的CD33阳性AML患者。Sievers等[5]报道了142例第一次复发的CD33阳性AML患者Mylotarg治疗的Ⅱ期临床试验的研究结果，完全缓解率可达30%。Larson等[6]用同样的给药方案治疗101例AML患者，完全缓解率为28%，中位生存期为14.5个月。Piccaluga等[7]运用Mylotarg治疗24例复发难治AMI患者(其中5例伴骨髓瘤)，完全缓解率达21%，中位生存期为6个月。5例骨髓瘤伴发者中的4例获得了瘤负荷的减轻，其中2例获得了骨髓瘤细胞的清除。以上的数据表明运用Mylotarg单药对分子学复发及疾病早期阶段的APL患者具有较好的治疗效果，但由于Mylotarg能产生如骨髓抑制、发热和低血压等的一些毒副作用，临床疗效仍在进一步观察中。

　　1．3 抗CD52单抗的靶向治疗

　　Campath1H是一种作用靶点为CD52的人源化的ISG 型的单抗，在正常的B和T淋巴细胞表面和多数淋巴恶性肿瘤细胞表面均表达CD52，在红细胞、血小板和干细胞表面则检测不到CD52的表达。Campath1H主要是通过抗体依赖的细胞毒作用及补体固定作用导致细胞溶解，而达到定向杀伤表达CD52的细胞的作用。72例难治性或复发性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者在用Campath1H12周后，总有效率达33%，完全缓解5%，部分缓解28%，97%的患者外周血中CLL细胞被清除。Campath1H对常规治疗产生耐受的T幼淋巴细胞白血病的总有效率达76%，完全缓解的患者达60%，Campath1H对移植物抗宿主反应(GVHD)也有较好的治疗效果[8]。

　　2 融合基因的靶向治疗

　　2．1 BCR/ABL融合基因的靶向治疗

　　2.1.1 sTI571(imatinib，Gleevec)是小分子酪氨酸激酶抑制剂，对一些酪氨酸激酶(Abl，cKit，PDGFp)具有高度的选择抑制性。P210必须与三磷腺苷(ATP)结合才能激活，而ST1571通过抑制P210结合ATP发挥作用。Ⅱ期临床试验病例1 000多例中，CML的慢性期(400 mg/d)，急性期(600 mg/d)，急变期(600 mg/d)的血液学缓解率与遗传学缓解率分别达91%/36%，53%/17%，26%/7%[9]，惊人效果使其成为CML治疗的里程碑式的药物。2001年5月，美国食品与药物管理局(FDA)批准STl571作为用于治疗干扰素(IFN)治疗失败的CML慢性期、危象期及加速期的药物上市。然而，临床应用中，已发现不少耐药及复发病例，多发生在CML进展期，原因可能是P210的STI571结合位点突变，使STI571不能与P210有效结合，导致其信号传导通路的重新活化[10]。

　　2.1.2 新开发的Src/Abl激酶抑制剂

　　BMS354825和AP23464是目前CML实验性治疗研究的最大亮点。研究表明，两药均能够显著抑制K562细胞及人工转入了bcr/abl基因的Ba/F3细胞增殖，其抑制活性比STI571更高，STI571的IC50为350 nmol/L，而AP23464的IC50仅为14 nmol/L，BMS354825的效能则比STI571大2个对数级[11,12]。BMS354825和AP23464保留了STI571高度靶向性的特性，不影响大多数正常细胞，且对STI571耐药的15种突变中的14种突变仍旧敏感，如Ploop区变的Q252H、Y253F、E255K，C端环区突变的M35IT，活化环区突变的H396P，但是对T315 I型突变均无效[11~12]。Neil等[12]报道，BMS354825能使对ST1571耐药的CML小鼠肿瘤缩小，生命延长。经处理的大约80对STI571耐药小鼠在癌症恶化后1个月仍存活，而未经药物处理的小鼠则在2周内全部死亡；无论患者是否对STI571产生了抗性耐药，BM 354825都能使培养的CML患者的骨髓细胞的增殖变慢。BMS354825目前已进人Ⅱ期临床试验。

　　2．2 PMLRAR 融合基因的靶向治疗

　　在APL患者中，90%以上有特征性的t(15；17)(q22；q21)易位，易位形成的PMLRARα融合基因，使得粒细胞系发育分化阻滞在早幼粒细胞阶段，成为APL的致病基因。ATRA与PMLRARα结合后可降低PMLRARα活性，改变其构型与定位，启动早幼粒白血病细胞分化成熟，现已成为治疗APL的一线药物。三氧化二砷(AS2O3)也可将PMLRARα作为靶点，降解外周血单核白细胞，现今主要将其用于复发性APL的治疗。有关ATRA与AS2O3的靶向研究已经进行多年，在此不再赘述。

　　2．3 其他

　　目前普遍认为肿瘤的发病与基因的异常有着不可割舍的联系，白血病也不例外，如能在各型白血病中找到致病基因，将广泛存在于细菌和真核细胞的核酶中的M1RNA按需要设计一段与肿瘤的目标基因特异互补的碱基互补序列(GS)，它就可以特异性地识别靶基因。国内学者已有将带有导引序列的M1RNA构建到带有17启动因子的抗bcr/abl核酶的真核表达的载体(PAVGS4)，并进行细胞外转录，设计一段模拟底物序列后行细胞外切割试验，结果显示它可有效地、特异地切割靶序列，提示PAVGS4对于细胞内的靶基因有良好的切割活性[13]，它将为今后白血病的治疗研究提供新的思路和途径。

　　3 凋亡调节因子的靶向治疗

　　对于凋亡机制研究较多的主要为bel2凋亡调节家族和bax，bad，box等促凋亡因子及近年来发现的凋亡抑制蛋白(IAP)抗凋亡蛋白家族，抗凋亡/促凋亡成员的比值决定了细胞的命运。

　　3．1 bcl2的靶向治疗

　　Bc12的反义寡核苷酸G3139可特异性地抗bcl2；细胞渗透性bc12结合肽可选择性杀伤高表达的bcl2的恶性细胞；全反式维甲酸可降低bc12；长春新碱可靶向细胞的微管系统，使bcl2磷酸化而灭活等[14]。

　　3．2 线粒体caspase活化途径的靶向治疗

　　三氧化二砷可直接作用于线粒体释放细胞色素C，激活caspase9转而激活caspase3引起凋亡，此外它还可阻滞过氧化物的降解，通过游离基形成氧化应激，加强细胞的凋亡；核因子(NF)的抑制剂SNS0可降低抗凋亡因子，提高促凋亡因子bax，促进线粒体释放细胞色素C，激活caspase9、caspase3，增强化疗药的敏感性，促进细胞凋亡[15]。

　　3．3 IAP家族的靶向治疗
　　全反式维甲酸能降低M3型白血病表达IAP家族的成员生存素；血管内皮细胞因子可提高内皮细胞表达生存素和XIAP，寡核苷酸4003可抑制70%生存素mRNA的表达[16]。

　　4 STAT信号转导途径的靶向治疗

　　转录信号转导和激活因子(STAT)为胞质转导信号转录因子家族，异常的STAT信号特别是STAT3和STAT5对肿瘤的发生扩散都有重要作用。许多细胞因子可通过酪氨酸磷酸化来激活STAT，用小分子抑制剂阻滞酪氨酸信号。抑制细胞生长介导凋亡。最经典的例子为STI571阻断BCRABL融合基因的PTK的活性来调节信号转导途径。

　　5 DNA甲基化靶向治疗

　　DNA甲基化与白血病的进展和耐药相关，胞苷类似物AzA能通过抑制DNA甲基转移酶诱导去甲基化作用，现已广泛用于临床，可治疗AML，CML患者。Decitabine治疗CML急变的有效率为25%，治疗CML加速期的有效率为50%，目前正进行着Decitabine联合化疗的研究[17]。

　　6 细胞因子

　　受体介导的靶向治疗利用细胞因子与其受体的特异性结合来导向传递外毒素融合蛋白、放射性同位素或细胞毒药物，以达到有的放矢杀伤高表达细胞因子受体的白血病细胞，是新一代靶向治疗的策略，它是继抗原．抗体结合导向治疗后的第二代靶向治疗的最新研究进展，目前国内外学者已经对IL3/IL3R，IL4/IL4R，GMCSF/GMCSFR等系统的靶向杀伤策略进行了一些详尽及深入的阐述。该导向具有特异性强、杀伤力高、稳定性好、毒副作用小、不易产生耐药的特点。从理论上讲，这种治疗既可以靶向杀伤肿瘤细胞，还不会导致继发性肿瘤。综上所述，白血病的靶向治疗已成为国内外学者研究的热点，以上只能代表其中之一部分。因白血病发病机制复杂，目前尚未找到一种彻底而有效的根治方法，靶向治疗对于全面揭露白血病细胞的生物学特性而最终起到治疗作用，有着不可替代的优势和意义。

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