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老年慢性阻塞性肺疾病气道炎症及其治疗

2010-12-24 00:07:27 作者：新特药房来源：中国新特药网天津分站浏览次数：188 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种全球范围内慢性疾病，是发展中国家患病率增长最快的疾病之一,且老年人群中的发病率很高。气道慢性炎症尤其是小气道慢性炎症是 ...

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慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种全球范围内慢性疾病，是发展中国家患病率增长最快的疾病之一,且老年人群中的发病率很高。气道慢性炎症尤其是小气道慢性炎症是其主要病理特征，然而目前对COPD气道炎症的本质尚不明确、治疗不能完全阻止病程进展，本文就老年COPD气道炎症研究及其治疗进展作简要综述。

1 气道炎症与老年COPD

吸烟是目前已知引起老年COPD的最主要因素，诱发周围气道和肺实质内的炎性反应。有研究发现吸烟者小气道壁炎症细胞浸润增加，COPD患者小气道壁淋巴细胞浸润占总炎症细胞的15%,比不伴气流阻塞的吸烟者显著增加〔1〕。稳定期老年COPD下呼吸道也常有细菌定植，同样是呼吸道炎症的重要刺激因素，继而频发导致气道炎症恶化。老年COPD病理特征为以中性粒细胞、巨噬细胞、CD8+淋巴细胞增多为主，遍及大气道、小气道、肺实质和肺动脉各个部分〔2〕。气道炎性特征是气道壁淋巴细胞浸润起重要作用,管腔内以嗜中性粒细胞和肺泡巨噬细胞作用为主，嗜酸性粒细胞在气道炎症中的改变尚待深入观察。其病理生理过程多种炎症介质和细胞因子的参与，目前更多的研究在该领域进行。

IL8、白三烯B(LTB)4、生长相关癌基因ａ（GROａ）是中性粒细胞趋化因子〔3〕；TNF可以趋化巨噬细胞和中性粒细胞，并可诱导IL8的合成及释放，从而恶化炎症反应〔4〕；单核细胞趋化蛋白1（MCP1）、巨噬细胞炎性蛋白（MIP）趋化单核细胞和巨噬细胞；此外环磷腺苷(CAMP)水平增高、基质金属蛋白酶（MMPs）、ROS的释放增多以及黏附分子等都共同参与了气道炎症过程〔5〕。无论在急性加重期和缓解期气道炎症均始终存在,并可能在老年COPD的气道重塑、气道阻塞以及肺动脉高压的发生发展过程中起至关重要的作用。

2 目前老年COPD气道炎症的治疗

2.1 戒烟吸烟是目前公认的引起老年COPD的诱因，戒烟是否能阻碍肺脏的病理损伤尚无明确结论，但可明显改善肺功能恶化。Lapperre等〔6〕对114位有吸烟史的COPD患者追踪观察发现长期戒烟＞3.5年的CD8+及CD8+/CD4+比率均明显较吸烟患者下降。

　　2.2 抗生素对于急性感染性老年COPD或并发其他细菌感染时应及时选用一到两种敏感抗生素迅速控制症状外，对于稳定期并不推荐常规使用。长期应用抗生素还会导致细菌耐药和继发真菌等二重感染机会增加。

2.3 糖皮质激素其主要作用包括干扰花生四烯酸代谢，抑制白三烯及前列腺素合成，减少微血管渗出，抑制细胞因子生成，抑制炎症细胞迁移和活化，减少气管腺体过度分泌，修复气道上皮细胞，减少气道内分泌物渗出，增加气道平滑肌对β2受体激动剂反应性，还能抑制过敏反应，降低气道高反应性〔7〕。研究表明糖皮质激素明显抑制脂多糖(LPS)刺激的外周血单核细胞株THP1细胞产生的IL6和肿瘤坏死因子(TNFα)的量〔8〕。COPD急性加重期全身、短期应用糖皮质激素已获明确疗效，但稳定期应用糖皮质激素仍有争议，尤其是老年COPD营养状况差、易发生骨质疏松、白内障、青光眼、糖尿病等并发症。吸入型糖皮质激素，作用于呼吸道局部，进入血液循环后在肝脏迅速灭活,全身不良反应少。van der Palen等〔9〕对门诊COPD患者按照随机、对照方法观察吸入激素组（丙酸氟替卡松 500 μg bid）和安慰剂组6个月发现吸入激素组的恶化率和入院率明显低于安慰剂组。糖皮质激素联合长效β2受体激动剂具有协同作用, Calverley等〔10〕报道布地奈德/福摩特罗320/9 g,bid,吸入1年,与单剂布地奈德400 g、福摩特罗9 g和安慰剂对比,可以提高FEV 10.21 L,改善生活质量,减少年急性发作次数。Gagnon等〔11〕报道了安慰剂组、吸入糖皮质激素组(ICS)、长效β2受体激动剂组(LABA)和ICS+LABA联用组四组对比观察36个月后的预期寿命结果示：安慰剂组预期寿命2.4年,ICS 组2.6年，LABA组2.6年，ICS+LABA组2.7年。长期吸入糖皮质激素联合长效β2受体激动剂对缓解COPD患者的临床症状、减轻气道炎症从而改善生活质量、延长预期寿命确有一定疗效。

2.4 其他老年COPD患者由于长期机体低氧、肺功能减退、营养不良、加上反复使用广谱抗生素及皮质激素等免疫抑制剂,致使机体细胞免疫功能更低下以及体液免疫功能紊乱，通过每年一次或两次(秋季和冬季)使用流感灭活疫苗、活疫苗或减毒疫苗可减轻发作严重程度，使严重发作次数和死亡下降大约50%〔12〕。传统补肺健脾益肾中药能减轻老年COPD 患者气道炎症反应，改善呼吸功能。

3 老年COPD气道炎症治疗前景

3.1 新型支气管扩张剂磷酸二脂酶(PDE)4抑制剂 PDE4是PDE的同工酶，广泛分布于各种炎症细胞、免疫细胞、平滑肌细胞、上皮细胞等。具有调节细胞内CAMP的水平功能，而CAMP是具有调节细胞功能的第二信使，特别是平滑肌细胞、炎症细胞、免疫细胞。PDE4抑制剂通过抑制平滑肌有丝分裂、提高平滑肌细胞内水平兴奋性非肾上腺、非胆碱能神经而降低平滑肌张力，扩张气道平滑肌外，还可以选择性抑制PDE4提高炎症细胞、免疫细胞内水平调节炎症细胞的活性及调节炎症释放因子释放而呈抗炎作用。体外细胞培养中应用roflumilast能抑制中性粒细胞单核细胞嗜酸细胞功能并能抑制TNFα合成与释放。Gamble等〔13〕观察口服PDE4抑制剂(cilomilast)15 mg bid 12 w后支气管活检标本中CD8+与CD68+细胞、单核细胞均明显减少,同时使FEV1和FVC分别提高11％和7％。Rennard等同样观察到口服cilomilast 6个月后可以提高肺功能和生活健康状况，降低疾病的恶化率〔14〕。有报道RP73401（吡拉米司特）具有抑制TNFα释放和使IL1水平增高的作用〔15〕。Alexandre等提出CGH2466新型受体拮抗剂（包含腺苷受体拮抗剂、PDE4抑制剂、p38蛋白激酶抑制剂3种）在体内体外试验均显示出在治疗气道慢性炎症较单用一种抑制剂的优势〔16〕。

3.2 白三烯(leukotrienes，LTs)受体拮抗剂 LTs也是老年COPD气道的重要炎症介质，由炎症细胞中的脂氧化酶而产生。花生四烯酸通过512和15脂氧化酶代谢为氧化二十碳烯酸(HPETEs)，经脱水酶迅速转换为不稳定的环氧化物LT(LTA4)，由水解酶或谷胱甘肽5转移酶的作用，转换为二羟基LTB4(LTB4)或是结合谷胱甘肽而生成LTC4(LTC4)，后者再通过肽酶使谷胱甘肽连续降解一半而产生LTD4(LTD4)。因 LTC4、LTD4和LTE4均含有半胱氨酸残基,又统称为半胱氨酸LT或多肽LT（CysLT），作用于其靶组织上的受体上,引起支气管的高度应激性和慢性炎症。其受体分为cysLTR1和cysLTR2，有报道可能有第三种或更多的CysLTs受体亚类〔17〕。目前上市的主要有孟鲁司特、扎鲁司特、普鲁司特，均为CysLTs受体拮抗剂,通过CysLT1发挥抗炎作用。Dempsey等〔18〕比较了口服单剂量孟鲁司特10 mg qn与ICS 500 μg bid对降低气道高反应性(BHR)均具有较好且相似的效果。 Zühlke等〔19〕也报道口服单剂量孟鲁司特后可以减轻COPD患者吸入高渗盐水所致的气道高反应性，尤其对重症COPD患者更为有效。Ola等〔20〕观察到16例吸烟COPD患者服用扎鲁司特后0.5～4 h FEV1开始升高、2 h后FEV1升高最明显,与服药前相比FEV1增加了11.2%，提示CysLT1受体拮抗剂对吸烟的COPD患者有一定的疗效。Rubinstein等〔21〕对20位平均年龄71.2岁的老年COPD男性口服孟鲁司特10 mg日一次晚口服连续观察了7个月，患者的气短、呼吸急促、夜间症状显著减轻，并可明显减少口服或者吸入激素、支气管扩张剂的用量。新型CysLTs受体拮抗剂SB201146可抑制COPD患者痰上清液趋化健康人外周血中性粒细胞。但长期应用LT受体拮抗剂能否提高老年COPD患者的生存率、复发率及其预后尚未见报道，均需临床观察考证。

3.3 TNF抑制剂 TNFα在细菌内毒素等刺激下有活化的单核巨噬细胞、T细胞释放并对巨噬细胞、中性粒细胞具有趋化作用，诱导中性粒细胞的局部浸润，刺激其释放细胞弹力蛋白酶、MMP9及ROS，引发炎症。作为强有力的诱导剂可使IL8合成和释放增加，并激活中性粒细胞；刺激气道平滑肌细胞分泌内皮素(ET)1，进而收缩气道平滑肌，使气道细胞增殖，引起气道重建；诱导气道黏液细胞化生，使杯状细胞代替纤毛细胞；还可减少上皮细胞间黏附、细胞死亡，诱导上皮细胞内IL8、INFγ、单抗细胞趋化蛋白(MCP)4受体的表达〔22〕。通过其本身致炎作用及活化其他炎性细胞因子导致老年COPD的炎症过程。比非尼酮是TNFα的一种抑制剂，已有动物试验表明其可以对抗原诱导的肺感染有抑制作用并为剂量依赖性。应用约30 mg/kg抗原刺激后肺泡灌洗液(BALF)中增加的总细胞数和嗜酸粒细胞明显降低〔23〕。但少有临床应用报道，有效性及安全性仍待试验证明。

3.4 抗IL8的药物 IL8是重要的趋化和激活中性粒细胞（PMN）的细胞因子，在老年COPD气道炎症中起到关键作用，在TNFα、IL1β、CMCSF、细菌等多种物质诱导多种细胞包括单核细胞、巨噬细胞、PMN、内皮细胞、上皮细胞释放增多，从而对PMN、T细胞、嗜酸性粒细胞起趋化和活化作用。可使PMN脱颗粒释放弹性蛋白酶使蛋白酶抗蛋白酶失衡，破坏自身组织损伤肺胞壁；释放大量氧自由基、花生四烯酸代谢产物致呼吸道通透性增高，导致肺组织损伤；还可直接致支气管平滑肌痉挛。COPD患者痰中弹性蛋白酶活性和IL8呈正相关，Angshu等〔24〕发现COPD患者的痰液BALF中IL8和炎性细胞总数及中性粒细胞、巨噬细胞正相关（r=0.05,P＜0.001）。局部注射IL8除可趋化PMN还可刺激PMN产生LTB4，引发炎症。目前临床发现具有抗IL8作用的药物有糖皮质激素、茶碱和大环内酯类抗生素，但特异性和疗效尚不确定。

3.5 蛋白酶抑制剂老年COPD患者的气道、肺泡内蛋白酶与抗蛋白酶系统破坏，活化中性粒细胞释放的蛋白分解酶和弹性蛋白酶使气管内上皮脱落、纤毛运动减退、黏液分泌增多，细菌繁殖、炎症反复迁延不愈。蛋白酶抑制剂是新近提出治疗慢性炎症的药物，中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂（EPIHNE4）在临床试验还尚未确定〔25〕。α1AT是中性粒细胞弹性蛋白酶的内源性拮抗剂，故重组或转基因α1AT能够治疗有缺乏α1AT症的COPD。活化的巨噬细胞释放的基质金属蛋白酶(MMPs)降解组织连接蛋白、细胞外基质、弹性蛋白酶及纤连蛋白。

3.6 抗细胞黏附因子药物大部分炎症细胞是在与血管内皮细胞表达的黏附分子介导下向细胞外游出并进一步表达在组织间隙的细胞外基质结合聚集到气道中。与验证相关的黏附分子主要有Ig超家族、整合素家族、选择素家族及CD44分子。研究〔26〕发现COPD患者支气管黏膜血管E选择素和基底膜上皮细胞间黏附分子Mac1表达均增加。故抗细胞黏附因子药物将成为提高老年COPD疗效的研究方向之一。

3.7 大环内酯类抗生素（AM）长期的临床实践和药理研究大环内酯类药物是向组织高浓度分布的抑制蛋白质合成的快效抑菌剂，除对革兰阳性菌、部分阴性菌及非典型致病菌具有抗菌作用，还有免疫调节、抗纤维化、抑制黏液分泌、细胞保护、细胞穿透等生物反应调节作用，在改善老年COPD患者气道慢性炎症的预后方面有很大的潜力。研究表明AM可抑制PMN合成IL8，但不能加速PMN的凋亡。Basyigit等〔27〕以单中心、双盲及安慰剂对照用克拉仙霉素(CAM)治疗轻度/中度COPD患者急性加重期,疗程14 d,结果CAM治疗组治疗前后血清及诱导痰中细胞总数、IL8及TNFα水平显著下降,FEV1与动脉血气分析结果显著改善。但具体临床疗效仍待被阐明。综上所述，老年COPD慢性气道炎症的发生是在外界损伤因素刺激下，多种炎症细胞、细胞因子、蛋白酶与抗蛋白酶系统失衡等相互协同作用导致肺部病理生理损伤，随着对炎症介质、细胞因子介导慢性炎症的深入研究，未来老年COPD慢性炎症将不仅限于目前的对症治疗，必定涉及更多角度的综合治疗。