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咪唑立宾在肾脏疾病治疗中的作用

2010-12-28 12:47:59  作者:新特药房  来源:中国新特药网天津分站  浏览次数:132  文字大小:【】【】【
简介: 咪唑立宾作为一种新型免疫抑制剂已应用于临床,并且取得了可靠的疗效。1.咪唑立宾的作用机制咪唑立宾对核酸代谢中的嘌呤合成具有抑制作用。含有嘌呤结构的核苷酸之一鸟苷酸(GMP)的合成有2条途径即从头合 ...
关键字:咪唑立宾

咪唑立宾作为一种新型免疫抑制剂已应用于临床,并且取得了可靠的疗效。
1.咪唑立宾的作用机制咪唑立宾对核酸代谢中的嘌呤合成具有抑制作用。含有嘌呤结构的核苷酸之一鸟苷酸(GMP)的合成有2条途径即从头合成途径和补救合成途径。从头合成途径由4步构成即由5一磷酸核糖和ATP合成磷酸核糖焦磷酸(PRPP),由磷酸核糖焦磷酸合成中间体肌苷酸(IMP),肌苷酸在肌苷酸脱氢酶的作用下,形成黄苷酸(XMP),然后在鸟苷酸合成酶的作用下合成鸟苷酸。而在补救合成途径中,细胞可直接利用核酸分解释放的鸟嘌呤和糖合成鸟苷酸,最后合成核酸,参与细胞的增殖过程。
咪唑立宾进入机体内由于细胞内、外的浓度差向细胞内移动。进入细胞后在腺苷激酶的作用下磷酸化形成活性物质MZ一5单磷酸化物(MZ一5一P),它可以竞争性地抑制肌苷酸脱氢酶和鸟苷酸合成酶,使细胞内的鸟苷酸合成减少,从而抑制细胞的增殖叫。由于增殖旺盛的淋巴细胞的鸟苷酸合成主要依赖于从头合成途径几乎不经过补救合成途径,中性粒细胞的鸟苷酸合成却可同时通过2种途径进行,所以咪唑立宾对淋巴细胞的增殖有特异性抑制作用。

2.药物代谢动力学及药物不良反应药物代谢动力学:大鼠口服咪唑立宾后,药物吸收迅速,1.5h后血药浓度达峰值,1h后在胃、小肠、肝、肾、脾和胸腺中浓度高。24h内85的药物以原形通过尿液排泄,9.7%通过粪便排出.不足1%的药物通过胆汁排泄。
动物实验表明咪唑立宾不良反应主要有:
(1)摄食量减少,体重降低,撤药后该现象会逐渐消失。动物实验结果也表明:给予anti—thyl肾炎大鼠咪唑立宾6d后[2omg/(kg·d)],体重明显减轻,但停药后7d基本恢复正常,与未用药肾炎大鼠比较体重无显著差异。
(2)对消化系统、骨髓、淋巴结、生殖器官有轻微作用,如腹泻、血便、红细胞减少、红细胞压积值降低、淋巴结细胞崩解、输精管萎缩等,但停药后有恢复倾向。肝脏和其他器官未发现明显的组织病理学改变。
(3)治疗剂量下有致畸和致染色体突变性,所以妊娠期和哺乳期妇女禁用。

3.在肾脏疾病治疗中的作用

3.1、动物实验YuichiY等研究结果表明咪唑立宾可以减少非胰岛素依赖性糖尿病大鼠肾组织炎细胞浸润,减轻肾组织损伤。由于活化的单核巨噬细胞可以产生各种细胞因子和生长因子,前者如白细胞介素一6(IL一6)、白细胞介素一8(IL一8),后者如血小板源性生长因子(PDGF)等。PDGF在人类系膜增殖性肾小球疾病及anti—thyl肾炎系膜细胞增殖中发挥中枢性作用。这提示咪唑立宾发挥抗炎作用的同时抑制系膜细胞的增殖,这一机制为咪唑立宾用于临床治疗系膜增殖性肾小球肾炎提供理论基础。目前尚缺乏动物实验进一步研究及临床研究资料支持。ShimizuM等研究表明咪唑立宾可降低ddY小鼠IgA肾病早期阶段的尿蛋白。

3.2、在肾外科疾病治疗中的应用

3.2.1、AmemiyaH等L8研究了27例肾移植患者的治疗情况,其中9例患者采用硫唑嘌呤、泼尼松龙合用抗淋巴细胞免疫球蛋白(AIG);7例患者采用CsA、泼尼松龙合用AIG;l1例患者采用环孢素(CyclosporinA,CsA)、咪唑立宾合用ALG。结果表明3种方案移植后6个月移植肾存活率分别为44.45,85.7%和90.0%;12个月移植肾存活率分别为44.4%,57.1%和90.0%。提示咪唑立宾和CSA合用在抑制肾移植的排斥方面具有协同作用无任何不良反应且其治疗效果优于传统的治疗方案。

3.2.2、1988年1月~1989年4月将施行肾移植的l16例患者随机分为咪唑立宾组和硫唑嘌呤组,接受了不同的三联免疫治疗方案,2组均与CSA及甲泼尼龙合用。咪唑立宾组患者1,5和9年患者存活率分别为98%,93%和88%;硫唑嘌呤组为97%,95%和83%;咪唑立宾组l,5和9年的移植肾存活率分别为9O%,73%和58%;硫唑嘌呤组为93%,73和52%。2组的急性排斥发生率均为56.9%。硫唑嘌呤组有17例患者因出现不良反应而被迫停服硫唑嘌呤改服咪唑立宾,其中11例患者为骨髓抑制,5例患者为肝功能障碍,其不良反应的发生率为27.6%,而咪唑立宾组无1例因不良反应而停药。提示咪唑立宾疗效与硫唑嘌呤相似,不良反应较硫唑嘌呤小,优于硫唑嘌呤。

3.2.3、韩林等观察了咪唑立宾在肾移植术后抑制排斥反应的效果及不良反应。56例肾移植受者术后服用咪唑立宾作为观察组,56例肾移植受者术后服用霉酚酸酯(MMF)作为对照组,两组同时合用CsA和强的松,组成三联免疫抑制方案,术后随访观察12个月。结果咪唑立宾组肾移植术后6个月急性排斥发生率2O%,1年内人/肾存活率93%,发生肝不良反应2例(3.57%),肾不良反应1例(1.78%),消化道症状11例(20%),骨髓抑制5例(8.92%)。对照组排斥发生率24%,人/肾存活率91%。提示咪唑立宾近期疗效稳定,确切可靠,且不良反应小。以上临床资料探讨了咪唑立宾在肾外科抑制肾移植排斥反应方面的作用。由于其不良反应小,疗效可靠,可取代CsA和硫唑嘌呤,具有重大临床应用价值。

3.3、在肾内科疾病治疗中的应用

3.3.1、狼疮性肾炎一项为期24周的随机、单盲、安慰剂对照试验结果表明,咪唑立宾治疗狼疮性肾炎的总好转率为26.1%,显著高于安慰剂组(4.3%)。咪唑立宾组的肌酐清除率显著提高,其他如尿蛋白、BUN、血清总蛋白水平均有改善的趋势。咪唑立宾组和安慰剂组的不良反应发生率分别为16.O%和16.7%(P>0.05)。咪唑立宾组的23例患者中,有4例出现不良反应,分别为皮疹、白细胞减少症、感染和胃肠道紊乱,但并不严重,不需要进行特殊治疗。提示咪唑立宾可用于治疗狼疮肾炎。长疗程咪唑立宾治疗增殖性狼疮性肾炎:10例肾活检诊断为增殖性狼疮性肾炎的患者,女性,平均年龄为(43±3.3)岁,经血浆置换和(或)甲强龙冲击治疗后尿蛋白仍≥0.5g。治疗方案:咪唑立宾(140±10)mg/d,分2-3次给药,加强的松治疗。维持治疗时间为(89.7±5.5)个月。结果表明:尿蛋白显著下降;5例患者狼疮性肾炎复发,未复发者开始咪唑立宾治疗早于复发者;血肌酐在治疗和随访期间无变化。这些结果说明应用咪唑立宾和小剂量激素维持治疗可消除尿蛋白;早期应用可预防严重增殖性狼疮性肾炎复发;无严重不良反应。另一项小样本、非对照初步研究也证明咪唑立宾长期间歇脉冲疗法可用于治疗复发高危的狼疮性肾炎。目前咪唑立宾治疗狼疮肾炎的确切机制尚不清楚,其可能机制是:
(1)抑制T、B淋巴细胞增殖,减少抗自身免疫性抗体产生;
(2)减少炎细胞浸润,从而抑制由炎细胞产生的PDGF引起系膜细胞异常增殖,并抑制由炎细胞产生的细胞因子引起的肾脏损伤。后者作用机制仅限于理论推测,尚缺乏咪唑立宾在狼疮性肾炎动物模型中的研究及临床研究资料的支持。

3.3.2、肾病综合征一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照试验结果显示,咪唑立宾治疗肾病综合征其总好转率为33.8%,显著高于安慰剂组(14.1%)。实验室检查结果表明,咪唑立宾组的尿蛋白水平平均降低25.2%,优于安慰剂组(10.O%)。咪唑立宾组和安慰剂组的不良反应发生率分别为13.6%和11.9%。

3.3.3、IgA肾病咪唑立宾用于IgA肾病起源于1997年ShimizuM等对ddY小鼠早期阶段IgA肾病的研究。之后,Kazunari等对6名中度IgA肾病的儿童进行咪唑立宾疗效观察证实咪唑立宾可明显减少IgA肾病儿童尿蛋白。

日本学者对10例中度IgA肾病的儿童(平均年龄13.5岁)进行口服咪唑立宾治疗,平均治疗期20.5个月,以尿蛋白一尿肌酐比值(uP/uC)作为尿蛋白水平的评价指标,以隐血值(OB值)作为血尿水平的评价指标,同时在治疗前后进行肾穿刺活检以观察组织学的变化。结果表明应用咪唑立宾治疗后患者的UP/UC比值和OB值均显著性降低(P
总之,咪唑立宾作为一种新型免疫抑制剂已应用于临床,并且取得了可靠的疗效。在肾外科肾移植排斥反应方面由于其副作用小,疗效确切,优于CSA和硫唑嘌呤。对狼疮肾炎、肾病综合征及IgA肾病疗效肯定。目前其确切机制尚不清楚,可能与其免疫抑制机制及其抗炎作用有关。很多肾脏疾病如狼疮肾炎、IgA肾病等伴有不同程度的炎细胞浸润,由于活化的炎细胞及系膜细胞可产生多种细胞因子和生长因子,前者如IL一6、IL一8,后者如PDGF等。这些细胞因子和生长因子在疾病发生发展过程中发挥重要作用。PDGF在人类系膜增殖性肾小球疾病及anti—thyl肾炎系膜细胞增殖中发挥中枢性作用。这提示咪唑立宾发挥抗炎作用的同时抑制系膜细胞的增殖,这一可能机制为咪唑立宾用于临床治疗肾脏疾病提供理论基础,其确切机制有待于进一步探讨。

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