部份中盐酸西那卡塞文处方资料（仅供参考） 英文名称：Mimpara(Cinacalcet Hydrochloride Tablet) 中文名称：盐酸西那卡塞片 生产厂家：安进公司 药物剂型 片剂：30mg；60mg；90mg。 药理作用 慢性肾病(CKD)患者的继发性甲状旁腺功能亢进，是一种由甲状旁腺激素(PTH)水平升高引起钙、磷代谢失调的进行性疾病。升高的PTH刺激破骨活性，引起骨质再吸收。继发性甲状旁腺功能亢进的治疗目的在于降低PTH和血钙、血磷，防止由于矿物质代谢失调引起的骨病及全身影响。位于甲状旁腺主细胞上的钙敏感受体是PTH分泌的主要调节剂，本品能提高钙敏感受体对细胞外钙的敏感性，降低PTH水平，从而使血浆钙浓度降低。 药动学 本品口服后2～6h血药浓度达峰值(Cmax)，与高脂肪食物同服，本品的Cmax和药时曲线下面积(AUC)分别增加82%和68%；与低脂肪食物同服，本品的峰浓度Cmax和AUC分别增加65%和50%。本品吸收后血药浓度呈双相消除，消除半衰期为30～40h。 连续给药7天血药浓度达稳态，Cmax和AUC随给药剂量的增大而成比例地增加。表观分布容积为1000L，表明本品分布广泛。本品93%～97%与血浆蛋白结合。 本品经多种酶代谢，主要有CYP3A4、CYP2D6、CYPlA2。主要经肾脏排出，占给药剂量的80%，约15%经粪便排出。中度及重度肝功能不全患者的AUC分别升高2.4倍和4.2倍，半衰期延长33%和70%。 适应证 本品用于治疗进行透析的慢性肾病(CKD)患者的继发性甲状旁腺功能亢进症，也用于治疗甲状旁腺癌患者的高钙血症。 禁忌证 1．对本品及其中成分过敏者禁用。 2．尚不知本品是否经人乳汁分泌，由于本品的严重不良反应，哺乳期妇女不推荐使用，如果使用，用药期间应停止哺乳。 注意事项 1．本品生殖毒性分级为C，只有当对母体的益处高于对胎儿的危险时方可用于孕妇。 2．本品可引起癫痫发作，用药期间应严密监测血浆钙浓度，尤其是有癫痫病史的患者。 3．本品可引起低钙血症，治疗开始时应每周监测血钙水平，治疗剂量确定后每月监测一次。 4．中度至重度肝功能不全患者治疗期间应进行监护。 5．儿童用药安全性尚未评价。 6．本品过量可引起低钙血症，应严密观察低钙血症的临床症状并采取对症治疗。由于本品血浆蛋白结合率高，透析治疗无效。 7．15～30℃保存。 不良反应 本品最常见的不良反应为恶心和呕吐，其他不良反应还有：腹泻、肌痛、眩晕、高血压、无力、食欲减退、胸痛。本品过量可引起低钙血症，表现为感觉异常、肌痛、抽筋、手足抽搐和抽风。 用法用量 口服给药，应整片吞服，不能掰开，与食物同服或餐后短时间内服用，剂量应个体化。 用于透析CKD患者的继发性甲状旁腺功能亢进： 推荐开始剂量为每日1次，每次30mg，1周内检测血钙和血磷水平，1～4周检测PTH水平。每日剂量调整为60mg、90mg、120mg、180mg的时间均不得少于2～4周。患者PTH浓度应控制在150～300pg/ml。 用于治疗甲状旁腺癌患者的高钙血症： 推荐开始剂量为每日2次，每次30mg。剂量调整每2～4周一次，根据血钙浓度，剂量可调整为每次60mg，每日2次；每次90mg，每日2次；每次90mg，每日3～4次。 药物相应作用 1．本品为强效CYP2D6抑制剂，可使阿米替林的AUC增加20%。 2．本品主要经CYP3A4代谢，与CYP3A4抑制剂酮康唑合用，本品的AUC和Cmax分别增加2.3倍和2.2倍。与强效CYP3A4抑制剂酮康唑、伊曲康唑、琥乙红霉素合用，应严密监测患者PTH和血钙浓度。 Information professionnelle du Compendium Suisse des Médicaments® Mimpara® Amgen Switzerland AG OEMéd Composition Principe actif: cinacalcet. Excipients: Color: Indigotinum (E 132); Excip. pro compresso obducto. Forme galénique et quantité de principe actif par unité Comprimés pelliculés à 30 mg, 60 mg ou 90 mg de cinacalcet (sous forme de chlorhydrate). Indications/Possibilités d’emploi Pour le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire chez les patients atteints de maladie rénale chronique, bénéficiant d’une dialyse. Pour le traitement de l’hypercalcémie chez les patients atteints de cancer de la parathyroïde ou chez les patients atteints d’hyperparathyroïdie primaire pour qui la parathyroïdectomie n’est pas une option thérapeutique. Posologie/Mode d’emploi Mimpara est administré par voie orale. Il est recommandé de prendre Mimpara avec ou peu après les repas. Les comprimés doivent être avalés en entier, sans les fractionner. Hyperparathyroïdie secondaire La dose initiale recommandée chez l’adulte et le patient âgé (>65 ans) est de 30 mg une fois par jour. La posologie est ensuite augmentée toutes les 2 à 4 semaines, jusqu’à une dose maximale de 180 mg une fois par jour, afin d’atteindre chez le patient dialysé un taux cible de parathormone entre 150 et 300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) en utilisant la méthode de la parathormone intacte (PTHi). Le taux de PTH doit être mesuré au minimum 12 h après l’administration de Mimpara. Au cours de la période de titration de la dose, les taux sériques de calcium doivent être fréquemment surveillés, ainsi que dans la semaine qui suit le début du traitement et après une adaptation posologique. Une fois la dose d’entretien établie, la calcémie doit être mesurée environ une fois par mois. Si les taux sériques de calcium diminuent au-dessous de la normale, des mesures appropriées devront être prises pour les faire remonter (voir «Mises en garde et précautions»). Le taux de parathormone doit être mesuré 1 à 4 semaines après le début du traitement par Mimpara et après chaque adaptation posologique. Le taux de parathormone doit être surveillé tous les 1 à 3 mois au cours de la période d’entretien. Le taux de parathormone peut être mesuré en utilisant soit la parathormone intacte (PTHi) soit la parathormone bio-intacte (PTHbi). Le traitement par Mimpara ne modifie pas le rapport entre PTHi et PTHbi. Mimpara peut être utilisé en association avec un traitement par des chélateurs d’ions phosphate et/ou des dérivés de la vitamine D. Cancer de la parathyroïde/hyperparathyroïdie primaire réfractaire La dose initiale recommandée chez l’adulte est de 30 mg deux fois par jour. En partant de 30 mg deux fois par jour, la posologie de Mimpara peut être augmentée toutes les 2 à 4 semaines à 60 mg deux fois par jour, 90 mg deux fois par jour et 90 mg 3-4 fois par jour en fonction des besoins pour normaliser la calcémie. La calcémie doit être mesurée au cours de la semaine qui suit le début du traitement par Mimpara et après chaque adaptation posologique. Une fois la dose d’entretien définie, la calcémie doit être mesurée tous les 2 à 3 mois. Instructions spéciales pour le dosage Insuffisance hépatique Parce que les taux plasmatiques de cinacalcet peuvent être 2-4 fois supérieurs chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère (classification de Child-Pugh B et C), ils doivent être étroitement surveillés lors de la mise en route du traitement par Mimpara (voir «Pharmacocinétique»). Enfants et adolescents (<18 ans) Mimpara n'est pas indiqué chez l'enfant et l’adolescent car aucune donnée de sécurité et d'efficacité n'est disponible (voir «Mises en garde et précautions»). Contre-indications Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition. Mises en garde et précautions Crises convulsives Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et réalisée sur 3883 patients sous dialyse, des convulsions ont été rapportées chez 1,2 patient pour 100 années-patients dans le groupe Mimpara et chez 0,8 patient pour 100 années-patients dans le groupe placebo. Les raisons de ces différences d’incidence des convulsions signalées ne sont pas claires. Cependant, le seuil d’apparition des convulsions est abaissé par des diminutions significatives de la calcémie. Calcémie Lors des essais cliniques, le traitement par Mimpara n’a pas été entrepris chez les patients dont la calcémie était inférieure à la limite inférieure de la normale. Des évènements associés à une hypocalcémie engageant le pronostic vital et des décès ont été rapportés chez des patients traités par Mimpara y compris chez des patients en pédiatrie. Mimpara n’est pas indiqué chez les patients pédiatriques. La sécurité et l’efficacité de Mimpara dans la population pédiatrique n’ont pas été établies. Le décès d’un patient présentant une hypocalcémie sévère a été rapporté au cours d’un essai clinique pédiatrique. La symptomatologie de l’hypocalcémie peut se présenter sous forme de paresthésies, myalgies, crampes, tétanie et convulsions. La diminution de la calcémie peut prolonger l’intervalle QT, entraînant potentiellement une arythmie ventriculaire. Des cas d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmie ventriculaire secondaire à une hypocalcémie ont été rapportés chez des patients traités par cinacalcet (voir «Effets indésirables»). Une attention particulière est recommandée chez les patients présentant des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT tels que les patients ayant un antécédent de syndrome du QT long congénital ou les patients traités par des médicaments connus pour provoquer un allongement de l’intervalle QT. Du fait que le cinacalcet diminue la calcémie, les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes d’hypocalcémie. La calcémie doit être mesurée dans la première semaine suivant l’initiation ou l’adaptation posologique de Mimpara. Dès que la dose d’entretien aura été établie, la calcémie doit être mesurée environ 1 fois par mois. Si la valeur de la calcémie devient inférieure à 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l), mais reste supérieur à 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l) ou si des symptômes d’hypocalcémie apparaissent, des chélateurs du phosphate à base de calcium et/ou des analogues de la vitamine D peuvent être utilisés pour élever la calcémie. Si l’hypocalcémie persiste, il est conseillé de réduire la dose de Mimpara ou d’arrêter le traitement. Si le calcium sérique descend en dessous de 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l) ou si les symptômes d’hypocalcémie se maintiennent et que la dose de vitamine D ne peut pas être augmentée, il est conseillé d’arrêter l’administration de Mimpara jusqu’à ce que les taux de calcium sérique atteignent 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) et/ou que les symptômes d’hypocalcémie aient résolus. Le traitement devrait être réinitialisé en utilisant la dose immédiatement inférieure de Mimpara. Chez les patients dialysés atteints de maladie rénale chronique et recevant Mimpara, 29% des patients participant aux études d’enregistrement de six mois, ainsi que 21% et 33% des patients (au cours des six premiers mois et en tout) de l’étude clinique EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCI Therapy to Lower CardioVascular Events) ont présenté au moins une valeur de calcémie inférieur à 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l). Une maladie osseuse adynamique peut se développer si le taux de parathormone chute de manière chronique sous la limite inférieure de la valeur-cible recommandée (réduction du taux à moins de 1,5 fois la limite supérieure de la normale). Si le taux de parathormone s’abaisse sous la valeur cible inférieure recommandée chez les patients traités par Mimpara, la dose des dérivés de la vitamine D ou de Mimpara doit être réduite ou le traitement interrompu. Evénements néoplasiques Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et réalisée sur 3883 patients sous dialyse, des événements néoplasiques ont été rapportés chez 2,9 patients pour 100 années-patients dans le groupe Mimpara et chez 2,5 patients pour 100 années-patients dans le groupe placebo. Aucun lien de cause à effet n’a été établi avec Mimpara. Testostéronémie Chez les patients au stade final d’une insuffisance rénale, la testostéronémie est souvent au-dessous des limites normales. Lors d’une étude clinique menée chez des patients dialysés atteints de maladie rénale chronique, les taux de testostérone libre ont baissé de 31,3% en moyenne chez les patients du groupe Mimpara et de 16,3% chez les patients du groupe contrôlé par placebo après 6 mois de traitement. Au bout de 3 ans, aucune baisse supplémentaire de la concentration de testostérone libre et totale n’a été constatée. La signification clinique de cette baisse de la testostéronémie est inconnue. Interactions Interactions avec la nourriture: après administration orale de Mimpara, la concentration plasmatique maximale de cinacalcet est atteinte en 2 à 6 heures environ. L’administration de Mimpara avec des aliments entraîne une augmentation d’environ 50 à 80% de la biodisponibilité du cinacalcet. Les augmentations de la concentration plasmatique de cinacalcet sont comparables, quelle que soit la teneur du repas en graisses. Kétoconazole: Le cinacalcet est en partie métabolisé par l’enzyme CYP3A4. L’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant de la CYP3A4, a entraîné une augmentation des taux de cinacalcet d’un facteur 2 environ. Une adaptation posologique de Mimpara est nécessaire si un patient traité par Mimpara débute ou arrête un traitement par un inhibiteur puissant (par ex. kétoconazole, érythromycine, itraconazole) ou un inducteur (par ex. rifampicine, phénytoïne) de cette enzyme. Médicaments métabolisés par le cytochrome CYP2D6: le cinacalcet est un inhibiteur du CYP2D6. Désipramine: l’administration concomitante de 90 mg de cinacalcet une fois par jour avec 50 mg de désipramine, un antidépresseur tricyclique principalement métabolisé par le CYP2D6, augmente significativement de 3,6 fois l’exposition de la désipramine aux métabolites puissants du CYP2D6. C’est pourquoi des adaptations posologiques des traitements concomitants peuvent être nécessaires si Mimpara est administré avec des médicaments principalement métabolisés par cette enzyme (par ex. metoprolol) et en particulier ceux ayant un indice thérapeutique étroit (par ex. flécaïnide et la plupart des antidépresseurs tricycliques). Amitriptyline: l’administration concomitante de cinacalcet et d’amitriptyline, un antidépresseur tricyclique métabolisé en partie par le CYP2D6, a augmenté l’exposition à l’amitriptyline et à son métabolite actif, la nortriptyline, d’environ 20% chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6. Des réductions de la dose d’amitriptyline peuvent s’avérer nécessaires chez certains patients traités par Mimpara. Médicaments métabolisés par d’autres enzymes du cytochrome P450 (CYP): sur la base des données in vitro, le cinacalcet n’est pas un inhibiteur des autres enzymes CYP aux concentrations qu’il atteint en clinique. Le cinacalcet n’est pas un inducteur du CYP1A2, du CYP2C19 ou du CYP3A4. Aucune interaction n’a été observée lorsque Mimpara a été administré en association avec les médicaments suivants qui sont souvent prescrits aux populations de patients cibles: sevelamer, carbonate de calcium, warfarine et pantoprazole. Midazolam: L’utilisation simultanée de cinacalcet (90 mg) et de midazolam (2 mg), un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5, administré par voie orale, n’a pas modifié la pharmacocinétique de midazolam. Ces données permettent de conclure que le cinacalcet n’a pas d’impact sur la pharmacocinétique des classes de médicaments métabolisées par le CYP3A4 tels que certains agents immunosuppresseurs, y compris la cyclosporine et le tacrolimus. Grossesse/Allaitement Grossesse On ne dispose d’aucune donnée sur l’administration de Mimpara chez la femme enceinte. Bien que les études animales n’indiquent aucun effet néfaste sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement foetal, l’accouchement ou le développement post-natal, Mimpara ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue (voir «Données précliniques»). Les femmes qui tombent enceintes au cours d’un traitement par Mimpara sont encouragées à participer au programme de surveillance de la grossesse d’Amgen. Les coordonnées sont fournies au médecin traitant par Amgen Switzerland SA. Allaitement On ignore si le cinacalcet passe dans le lait maternel dans l’espèce humaine. Le cinacalcet est sécrété dans le lait des rates allaitantes, avec un rapport lait/plasma élevé. Selon l’importance du traitement par Mimpara pour la mère, il convient donc soit de cesser l’allaitement, soit d’arrêter le traitement par Mimpara. Les femmes qui décident de poursuivre le traitement par Mimpara pendant l’allaitement sont encouragées à participer au programme de surveillance de l’allaitement d’Amgen. Les coordonnées sont fournies au médecin traitant par Amgen Switzerland SA. Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été effectuée. Effets indésirables Hyperparathyroïdie secondaire, carcinome parathyroïdien et hyperparathyroïdie primaire Sur la base des données disponibles issues des patients traités par cinacalcet au cours des études contrôlées versus placebo et des études à un seul bras, les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des nausées et des vomissements. Les nausées et les vomissements étaient d’intensité légère à modérée et de nature transitoire chez la majorité des patients. Les effets indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement ont été principalement des nausées et des vomissements. Les réactions indésirables, définies comme effets indésirables et attribuées à l’administration du cinacalcet, ont été établies en tenant compte de la meilleure évaluation possible de l’imputabilité. Les réactions indésirables rapportées par excès avec le cinacalcet par rapport au placebo au cours des études cliniques en double aveugle sont décrites ci-dessous, selon la convention suivante: très fréquent (>1/10); fréquent (>1/100, <1/10); peu fréquent (>1/1'000, <1/100); rare (>1/10'000, <1/1'000); très rare (<1/10'000). Troubles du système immunitaire Fréquent: réactions d’hypersensibilité. Très rare: angio-œdème, urticaire. Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent: anorexie, diminution de l’appétit, hypocalcémies (voir «Mises en garde et précautions»). Troubles du système nerveux Fréquent: crises convulsives, vertige, paresthésies, maux de tête. Troubles cardiaques Cas isolés d’aggravation d’une insuffisance cardiaque. Allongement de l’intervalle QT et arythmie ventriculaire secondaire à une hypocalcémie (voir «Mises en garde et précautions»). Troubles vasculaires Fréquent: hypotension. Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux) Fréquent: infection des voies respiratoires supérieures, dyspnée, toux. Troubles gastro-intestinaux Très fréquent: nausées, vomissements. Fréquent: dyspepsie, diarrhée, douleurs abdominales, douleurs épigastriques, constipation. Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés Fréquent: rash. Des cas isolés de réactions d’hypersensibilité cutanée graves ont été rapportés. Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os Très fréquent: spasmes musculaires. Fréquent: myalgies, douleurs dorsales. Troubles généraux et accidents liés au site d’administration Fréquent: asthénie. Investigations Fréquent: hypocalcémie, hyperkaliémie, diminution du taux de testostérone (voir «Mises en garde et précautions») Surdosage Des doses titrées jusqu’à 300 mg une fois par jour ont été administrées en toute sécurité à des patients sous dialyse. Le surdosage en Mimpara peut entraîner une hypocalcémie. En cas de surdosage, on recherchera les signes et symptômes d’une hypocalcémie et on mettra en place un traitement symptomatique et de soutien. Le cinacalcet étant fortement lié aux protéines, l’hémodialyse ne constitue pas un traitement efficace du surdosage. Propriétés/Effets Code ATC: H05BX01 Mécanisme d'action L’hyperparathyroïdie secondaire est une maladie progressive, qui s’observe chez les patients atteints d’une maladie rénale chronique et se manifeste par une augmentation du taux de parathormone et par des troubles du métabolisme du calcium et du phosphore. L’augmentation du taux de parathormone stimule l’activité ostéoclastique ce qui se traduit par une résorption de l’os cortical et une fibrose médullaire. Le récepteur sensible au calcium présent à la surface de la cellule principale de la glande parathyroïde est le principal régulateur de la sécrétion de parathormone. Le cinacalcet est un agent calcimimétique qui abaisse directement le taux de parathormone en augmentant la sensibilité du récepteur sensible au calcium extracellulaire. La diminution du taux de parathormone est associée à une réduction concomitante des taux sériques de calcium. La réduction du taux de parathormone est directement corrélée à la concentration de cinacalcet. Des études réalisées sur un modèle de maladie rénale chronique chez le rat (5/6 animaux néphrectomisés) ont évalué les effets du traitement par le cinacalcet sur l’hyperplasie de la glande parathyroïde. Le traitement par le cinacalcet a réduit le taux de parathormone intacte (PTHi) et la prolifération des cellules parathyroïdiennes à des niveaux comparables à ceux enregistrés chez les animaux non néphrectomisés traités par placebo; cela montre que le cinacalcet peut empêcher le développement d’une hyperparathyroïdie secondaire. Hyperparathyroïdie secondaire chez les patients sous dialyse atteints de maladie rénale chronique Trois études cliniques multicentriques de 6 mois, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, ont été conduites chez des patients atteints d’une maladie rénale chronique sous dialyse, avec une hyperparathyroïdie secondaire non contrôlée (n= 1136). Le groupe de patients était constitué de patients récemment placés sous dialyse et de patients sous dialyse depuis plusieurs années, la durée de la dialyse étant comprise entre 0 et 359 mois. Le cinacalcet a été administré seul ou en association avec des dérivés de la vitamine D; 34% des patients ne recevaient pas de dérivés de la vitamine D lors de l’inclusion dans l’étude. La majorité des patients (>90%) recevaient des chélateurs du phosphate. L’adaptation posologique du traitement par des chélateurs du phosphate était autorisée tout au long de l’étude. Les doses de vitamine D restaient constantes sauf si le patient développait une hypercalcémie, une hypocalcémie ou une hyperphosphatémie. Les patients ont poursuivi leur traitement antérieur qui comprenait des inhibiteurs calciques, des IEC, des bêta-bloquants, des hypoglycémiants et des hypolipémiants. Le cinacalcet (ou le placebo) a été débuté à la dose de 30 mg et titré toutes les 3-4 semaines jusqu’à une dose maximale de 180 mg une fois par jour pour atteindre un taux de PTHi de 100-250 pg/ml (10,6-26,5 pmol/l) (entre 1,5 et 4 fois la limite supérieure de la normale). Le degré de sévérité de l’hyperparathyroïdie secondaire était légère à sévère (taux de PTHi compris entre 271 à 9137 pg/ml [28,7 à 968,5 pmol/l]), avec des concentrations moyennes initiales de PTHi pour les 3 études de 733 pg/ml et 683 pg/ml (77,7 pmol/l et 72,4 pmol/l) respectivement pour les groupes cinacalcet et placebo. Des réductions significatives du taux de PTHi, des taux sériques du produit phospho-calcique (Ca × P), de calcium et de phosphore ont été observées chez les patients traités par le cinacalcet par rapport aux patients sous placebo recevant un traitement standard. Les résultats étaient cohérents entre les 3 études. Des réductions de la PTHi et du Ca × P sont intervenues dans un délai de 2 semaines et se sont maintenues pendant une période allant jusqu’à 12 mois de traitement. Le cinacalcet a entraîné une diminution des taux de PTHi et de Ca × P, de calcium et de phosphore, indépendamment de la sévérité de la maladie (c’est-à-dire indépendamment du taux initial de PTHi), de la modalité de dialyse (dialyse péritonéale ou hémodialyse), de la durée de la dialyse et indépendamment de l’administration ou non de dérivés de la vitamine D. Environ 60% des patients atteints de PTH secondaire légère (PTHi ≥300 à ≤500 pg/ml [≥31,8 à ≤53,0 pmol/l]), modérée (PTHi >500 à 800 pg/ml [>53,0 à 84,8 pmol/l]) ou sévère (PTHi >800 pg/ml [>84,8 pmol/]) ont obtenu une réduction ≥30% des taux de PTHi. Le traitement par le cinacalcet a réduit les taux de PTHi et de Ca × P indépendamment du taux de Ca × P avant traitement. EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) était une étude clinique randomisée, en double aveugle évaluant le cinacalcet HCl versus placebo dans la réduction du risque de mortalité toute cause et de survenue d’évènements cardiovasculaires chez 3883 patients insuffisants rénaux dialysés présentant une hyperparathyroïdie secondaire. L’étude n’a pas atteint son objectif principal qui était de démontrer une réduction du risque de mortalité toute cause ou de survenue d’évènements cardiovasculaires incluant l’infarctus du myocarde, les hospitalisations pour angor instable, l’insuffisance cardiaque ou un évènement vasculaire périphérique (Risque relative (RR) 0,93; 95% interval de confiance (IC): 0,85; 1,02; p= 0.112). Après ajustement sur les caractéristiques initiales, le RR de survenue du critère composite principal combiné était de 0,88; IC 95%: 0,79; 0,97. Cancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primaire lorsque la parathyroïdectomie n’est pas une option thérapeutique 160 patients souffrant d‘hyperparathyroïdie primaire ou d’un cancer des glandes parathyroïdes ont participé à l’étude clinique relative à cinacalcet. Dans une de ces études comprenant au total 46 patients, 29 patients ayant un cancer des glandes parathyroïdes et 17 patients ayant une hyperparathyroïdie primaire pour lesquels une parathyroïdectomie ne constituait pas une possibilité de traitement, ont été étudiés. Le traitement par Mimpara a duré jusqu’à 158 semaines, les posologies variant entre 30 mg 2× par jour et 90 mg 4× par jour. Le critère d'évaluation principal de l’étude était une diminution du calcium sérique à la fin de la phase de titration de ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l). Sur les 46 patients, 62% des patients ayant un cancer des glandes parathyroïdes et 88% des patients ayant une hyperparathyroïdie primaire ont atteint une réduction du calcium sérique de ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l). Chez les 29 patients ayant un cancer des glandes parathyroïdes, le taux moyen de calcium sérique était descendu de 14,1 mg/dl à 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l à 3,1 mmol/l), alors qu'il était repassé chez les 17 patients ayant un hyperparathyroïdie primaire de 12,7 mg/dl à 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l à 2,6 mmol/l). Une étude clinique en double aveugle, contrôlée contre placebo a été conduite chez 67 patients présentant une HPT primaire correspondant aux critères d’une parathyroïdectomie basés sur la calcémie totale corrigée (>11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) et ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l)), mais n’ayant pu subir cette parathyroïdectomie. La dose initiale de cinacalcet était de 30 mg deux fois par jour, et la posologie était adaptée afin de maintenir une calcémie totale corrigée dans les taux cibles. Les patients ayant terminé 28 semaines dans l’étude ont passé dans une phase ouverte de suivi de la tolérabilité avec un traitement au cinacalcet pendant 24 semaines pour un total de 52 semaines de durée d’étude. Le pourcentage de patients ayant atteint une calcémie totale corrigée moyenne ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) et une diminution ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) par rapport à la calcémie totale corrigée de base était significativement plus élevé chez les patients traités par cinacalcet, en comparaison aux patients traités par placebo (75,8% versus 0%, p <0.001 et 84,8% versus 5,9%, p <0.001, respectivement). Pharmacocinétique Absorption Après administration orale de cinacalcet, la concentration plasmatique maximale de cinacalcet est atteinte en 2 à 6 heures environ. Après absorption, les concentrations de cinacalcet diminuent selon un mode biphasique, avec une demi-vie initiale d’environ 6 heures et une demi-vie terminale de 30 à 40 heures. Les taux de cinacalcet atteignent un état d’équilibre en 7 jours, avec une accumulation minimale. La pharmacocinétique du cinacalcet ne se modifie pas au cours du temps. Distribution Le volume de distribution est élevé (environ 1000 litres). Le cinacalcet se lie à 97% environ aux protéines plasmatiques et diffuse de manière minimale dans les globules rouges. Métabolisme Le cinacalcet est métabolisé par de multiples enzymes, mais principalement par le CYP3A4 et le CYP1A2. Les principaux métabolites circulants sont inactifs. Le cinacalcet est rapidement et en majeure partie métabolisé par oxydation suivie d’une conjugaison. Elimination Les métabolites radiomarqués sont principalement éliminés par voie rénale. Environ 80% de la dose sont retrouvés dans les urines et 15% dans les fèces. Linéarité/non linéarité L’aire sous la courbe (AUC) et la Cmax du cinacalcet augmentent de façon sensiblement linéaire pour des doses quotidiennes uniques allant de 30 à 180 mg. Données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques Le nadir de PTH est atteint environ 2 à 6 heures après l’administration et correspond à la Tmax du cinacalcet. Après avoir atteint l’état d’équilibre, la calcémie reste stable entre deux prises. Cinétique pour certains groupes de patients Patients âgés: aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du cinacalcet en fonction de l’âge n’a été observée. C’est pourquoi aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge. Insuffisance rénale: le profil pharmacocinétique du cinacalcet chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et chez les patients sous hémodialyse ou dialyse péritonéale est comparable à celui retrouvé chez les volontaires sains. Aucune adaptation posologique liée au degré de la fonction rénale n’est donc nécessaire. Insuffisance hépatique: une insuffisance hépatique légère n’a pas modifié de façon marquée la pharmacocinétique du cinacalcet. L’ASC moyenne du cinacalcet est environ 2 fois plus élevée chez les sujets avec une insuffisance hépatique modérée et environ 4 fois plus élevée chez les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère, comparée aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Les doses étant titrées pour chaque patient en fonction des paramètres de tolérance et d’efficacité, aucune adaptation posologique supplémentaire n’est nécessaire chez les sujets insuffisants hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»). Sexe: aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du cinacalcet en fonction du sexe n’a été observée. C’est pourquoi aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction du sexe. Enfant et adolescent (<18 ans) La pharmacocinétique d’une dose unique de 15 mg de cinacalcet a été étudiée chez 12 patients souffrant d’une pathologie rénale chronique et nécessitant une dialyse (6 enfants et 6 adolescents). L’AUC médiane et le Cmax étaient chez les enfants (6-11 ans) environ 2 fois plus élevés que chez les adolescents. Ces données ne permettent pas d’émettre de recommandations posologiques (voir «Mises en garde et précautions»). Données précliniques Les études à long terme menées chez le chien et le singe ont mis en évidence des symptômes de vomissements ainsi que des signes généraux d’hypocalcémie. Toutefois, aucun changement histopathologique n’a été observé. Bien qu’aucun signe d’allongement de l’intervalle QT ne soit apparu dans les études de télémétrie sur chien conscient ainsi que dans les essais in vitro (canal HERG), ces effets ont été observés dans les études à long terme chez le singe. Le cinacalcet n’est pas tératogène chez le lapin. Sur la base de l’ASC, la dose maximale administrée était 0,4 fois supérieure à la dose maximale humaine dans l’hyperparathyroïdie secondaire (180 mg par jour). De même, le cinacalcet n’est pas tératogène chez le rat. Sur la base de l’ASC, la dose testée était 4,4 fois supérieure à la dose maximale humaine dans l’hyperparathyroïdie secondaire. Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle n’a été mis en évidence à une dose 4 fois supérieure à la dose humaine de 180 mg par jour. Pour une petite population de patients recevant la dose clinique maximale de 360 mg par jour, les valeurs limites de tolérance sont environ moitié moindres que celles précitées. Chez la rate gravide, le poids corporel et la prise de nourriture ont légèrement baissé à la posologie la plus haute. Un poids réduit des fœtus de rat ont été observé à des doses induisant une hypocalcémie sévère chez les animaux mères. Il a été démontré que le cinacalcet traverse la barrière placentaire chez le lapin. Le cinacalcet ne montre aucun potentiel génotoxique ou cancérogène. Suite à l’hypocalcémie dose-limitée observée en expérimentation animale, les valeurs limites de tolérance issues des études de toxicologie sont basses. Une cataracte et une opacité du cristallin ont été observées chez les rongeurs lors d’études de toxicologie et de cancérogénicté à doses répétées. Ces manifestations ne sont pas apparues dans les études animales chez le chien ou le singe ni dans les études cliniques contrôlant la formation de la cataracte. L’apparition possible d’une cataracte chez les rongeurs suite à une hypocalcémie est un phénomène connu. Remarques particulières Stabilité Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. Remarques concernant le stockage Ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C. Numéro d’autorisation 56965 (Swissmedic). Titulaire de l’autorisation Amgen Switzerland SA, 6301 Zoug. Mise à jour de l’information Juillet 2014. Version #310714 Présentation Quantité CHF Cat. de remise Cat. de remboursement MIMPARA cpr pell 30 mg 28 pce B LS (LIM) MIMPARA cpr pell 60 mg 28 pce B LS (LIM) MIMPARA cpr pell 90 mg 28 pce B LS (LIM) Publié le 12.01.2015 V2017-01-08 --------------------------------------------- 产地国家: 瑞士 原产地英文商品名: MIMPARA 30mg/tablet 28tablets/box 原产地英文药品名: CINACALCET 中文参考商品译名: MIMPARA 30毫克/片 28片/盒 中文参考药品译名: 西那卡塞 生产厂家中文参考译名: 安进公司 生产厂家英文名: Amgen Switzerland AG --------------------------------------------- 产地国家: 瑞士 原产地英文商品名: MIMPARA 60mg/tablet 28tablets/box 原产地英文药品名: CINACALCET 中文参考商品译名: MIMPARA 60毫克/片 28片/盒 中文参考药品译名: 西那卡塞 生产厂家中文参考译名: 安进公司 生产厂家英文名: Amgen Switzerland AG --------------------------------------------- 产地国家: 瑞士 原产地英文商品名: MIMPARA 90mg/tablet 28tablets/box 原产地英文药品名: CINACALCET 中文参考商品译名: MIMPARA 90毫克/片 28片/盒 中文参考药品译名: 西那卡塞 生产厂家中文参考译名: 安进公司 生产厂家英文名: Amgen Switzerland AG --------------------------------------------- 产地国家: 英国 原产地英文商品名: MIMPARA 30mg/tablet 28tablets/box 原产地英文药品名: CINACALCET 中文参考商品译名: MIMPARA 30毫克/片 28片/盒 中文参考药品译名: 西那卡塞 生产厂家中文参考译名: 安进公司 生产厂家英文名: AMGEN --------------------------------------------- 产地国家: 英国 原产地英文商品名: MIMPARA 60mg/tablet 28tablets/box 原产地英文药品名: CINACALCET 中文参考商品译名: MIMPARA 60毫克/片 28片/盒 中文参考药品译名: 西那卡塞 生产厂家中文参考译名: 安进公司 生产厂家英文名: AMGEN --------------------------------------------- 产地国家: 英国 原产地英文商品名: MIMPARA 90mg/tablet 28tablets/box 原产地英文药品名: CINACALCET 中文参考商品译名: MIMPARA 90毫克/片 28片/盒 中文参考药品译名: 西那卡塞 生产厂家中文参考译名: 安进公司 生产厂家英文名: AMGEN --------------------------------------------- 产地国家: 德国 原产地英文商品名: MIMPARA 30mg/tablet 28tablets/box 原产地英文药品名: Cinacalcet Hydrochloride 中文参考商品译名: MIMPARA 30毫克/片 28片/盒 中文参考药品译名: 盐酸西那卡塞 生产厂家中文参考译名: 安进公司 生产厂家英文名: Amgen GmbH ----------------------------------------------- 产地国家: 德国 原产地英文商品名: MIMPARA 60mg/tablet 28tablets/box 原产地英文药品名: CINACALCET 中文参考商品译名: MIMPARA 60毫克/片 28片/盒 中文参考药品译名: 西那卡塞 生产厂家中文参考译名: 安进公司 生产厂家英文名: AMGEN --------------------------------------------- 产地国家: 德国 原产地英文商品名: MIMPARA 90mg/tablet 28tablets/box 原产地英文药品名: CINACALCET 中文参考商品译名: MIMPARA 90毫克/片 28片/盒 中文参考药品译名: 西那卡塞 生产厂家中文参考译名: 安进公司 生产厂家英文名: AMGEN --------------------------------------- 产地国家: 日本 原产地英文商品名: REGPARA 12.5mg/tablet 100tablets/bottle 原产地英文药品名: Cinacalcet Hydrochloride 中文参考商品译名: 锐克钙 12.5毫克/片 100片/盒 中文参考药品译名: 盐酸西那卡塞 中文参考化合物名称: N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐 生产厂家中文名： 协和麒麟公司 生产厂家英文名： Kyowa Hakko Kirin --------------------------------------- 产地国家: 日本 原产地英文商品名: REGPARA 25mg/tablet 100tablets/bottle 原产地英文药品名: Cinacalcet Hydrochloride 中文参考商品译名: 锐克钙 25毫克/片 100片/盒 中文参考药品译名: 盐酸西那卡塞 中文参考化合物名称: N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐 生产厂家中文名： 协和麒麟公司 生产厂家英文名： Kyowa Hakko Kirin --------------------------------------- 产地国家: 日本 原产地英文商品名: REGPARA 75mg/tablet 100tablets/bottle 原产地英文药品名: Cinacalcet Hydrochloride 中文参考商品译名: 锐克钙 75毫克/片 100片/盒 中文参考药品译名: 盐酸西那卡塞 中文参考化合物名称: N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐 生产厂家中文名： 协和麒麟公司 生产厂家英文名： Kyowa Hakko Kirin --------------------------------------------- 产地国家:意大利 原产地英文商品名: MIMPARA 30mg/TB 28TB/box 原产地英文药品名: CINACALCET 中文参考商品译名: MIMPARA 30毫克/片 28片/盒 中文参考药品译名: 西那卡塞 生产厂家中文参考译名: 安进公司 生产厂家英文名: Amgen Dompè S.p.A. --------------------------------------------- 产地国家:意大利 原产地英文商品名: MIMPARA 60mg/TB 28TB/box 原产地英文药品名: CINACALCET 中文参考商品译名: MIMPARA 60毫克/片 28片/盒 中文参考药品译名: 西那卡塞 生产厂家中文参考译名: 安进公司 生产厂家英文名: Amgen Dompè S.p.A. --------------------------------------------- 产地国家: 意大利 原产地英文商品名: MIMPARA 90mg/TB 28TB/box 原产地英文药品名: CINACALCET 中文参考商品译名: MIMPARA 90毫克/片 28片/盒 中文参考药品译名: 西那卡塞 生产厂家中文参考译名: 安进公司 生产厂家英文名: Amgen Dompè S.p.A.