部份中文亮丙瑞林处方资料（仅供参考） 药品英文名 Leuprorelin 药品别名 醋酸亮丙瑞林、亮脯瑞林、酰基辅氨酸、抑那通、利普安、Enantone、Leuprolide、LeuprorelinAcetate、Leuprorelinum、Lucrin 药物剂型 注射剂：1mg，3.75mg。 药理作用 本药是下丘脑产生的促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)，是由9个氨基酸构成的肽类，能与垂体内的特异性受体结合，降低垂体反应性，从而抑制性腺系统。 亮丙瑞林促进黄体生成素(LH)释放的活性约为GnRH的20倍，对垂体-性腺功能的抑制作用也较GnRH强。应用亮丙瑞林初期会出现短暂的尿促卵泡素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌激素或雄激素升高的现象，随之由于垂体的反应性降低，FSH、LH和雌激素或雄激素的分泌受到抑制(选择性药物垂体切除和药物性卵巢或睾丸去势作用)，从而对性激素依赖性疾病如前列腺癌、子宫内膜异位症等起到治疗作用。 本品属于戈那瑞林同类物，而且具有类似的作用。 持续给药时，对前列腺癌、性早熟子宫内膜异位和子宫平滑肌瘤可起到抑制性激素的作用，而在短暂给药时，则可使男性的睾酮和二氢睾酮以及绝经后女性雌酮和雌二醇短暂增加。 药动学 本药醋酸盐口服无效，皮下或肌内注射吸收好。一次皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75mg，1～2天达血药浓度峰值。 用于子宫内膜异位症时，皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75mg，每4周给药1次，共给药6次，血中原形药物的血药浓度约为0.2ng/ml。用于前列腺癌时，皮下给予醋酸亮丙瑞林3.75mg，每4周1次，共3次，血中稳态药物浓度在0.2～1.0ng/ml范围。醋酸亮丙瑞林在体内遇水分解，产生4种降解产物，通过泌尿系统排泄。皮下注射一次亮丙瑞林，28天后原形药物及代谢物的尿累积排泄率分别为2.9%和1.5%。 适应证 1.晚期前列腺癌。 2.绝经前乳腺癌，用于术后辅助治疗或复发、晚期患者，其效果与卵巢切除相似。 3.子宫内膜异位及子宫肌瘤。 4.治疗中枢性性早熟和其他与性激素有关的疾病，还可试用于某些胃肠道疾病如肠易激综合征。 禁忌证 1.对本药成分LH-RH及其衍生物有过敏史者。 2.有性质不明的阴道出血者。 3.孕妇及哺乳期妇女。 注意事项 1.慎用： (1)伴有或可能发展为脊髓压迫、输尿管梗阻的前列腺癌患者； (2)充血性心力衰竭或有心血管病史者； (3)需要限制钠盐摄入者；(4)有血栓栓塞者； (5)有骨质疏松史者； (6)高龄患者。 2.用药初期由于高活性的LH-RH衍生物对垂体-性腺系统的刺激作用，使血中睾酮水平一过性增高，可使前列腺癌患者骨转移灶疼痛加剧，排尿困难或有脊髓压迫。故开始用药时应密切观察，出现症状时采取适当的措施。 3.给药的第1周，应当住院并少活动。 4.可能出现反应能力改变，用药患者应避免上街或操作机械。 不良反应 1.内分泌系统：发热、热感，有时出现颜面潮红、发汗、性欲减退、阳痿、女性化乳房、睾丸萎缩、会阴部不适感。 2.肝脏毒性：LDH上升，有时AST、ALT、γ-GT、ALP上升。用药期间需密切观察。 3.肌肉骨骼系统：有时出现骨疼痛，肩、腰、四肢疼痛，步行困难等。 4.泌尿系统：尿潴留、尿频、血尿。 5.循环系统：心电图异常、心胸比例增大等。 6.消化道反应：恶心、呕吐、食欲缺乏等。 7.过敏反应：皮疹、瘙痒等。 8.局部刺激：注射局部可出现硬结、疼痛、发红。 9.其他：有时出现水肿、胸部压迫感、发冷、疲倦、耳鸣、听力减退、头部多毛、三酰甘油上升、尿酸升高、BUN升高等。动物实验发现，长期注射本品致大白鼠垂体良性腺肿。 用法用量 1.治疗晚期前列腺癌，常每天1次皮下注射1mg。也可皮下注射储存制剂，在英国，每月皮下或肌内注射1次3.75mg，或每3个月皮下注射1次11.25mg。在美国，肌内注射此种储存制剂，每月给予7.5mg，或每3个月22.5mg，每4个月30mg。先给予几天的抗雄激素(如环丙孕酮)，然后开始使用本品至少连用3周，以避免疾病突发的危险。 2.治疗子宫内膜异位症和子宫平滑肌瘤，每月可皮下或肌内注射1次储存制剂3.75mg，或每3个月肌内注射1次11.25mg，治疗应在月经周期头5天内开始，针对子宫内膜异位症可持续用药6个月，由于子宫平滑肌瘤持续伴有贫血，应同时补铁3个月。用于子宫手术，可于手术前5～6周1次肌内注射储存制剂3.75mg。 3.治疗中枢性性早熟，每4周根据体重肌内注射1次储存制剂0.3mg/kg，然后根据效应调整。 药物相应作用 乙醇可加重本药的不良反应。 临床研究 研究证明注射亮丙瑞林3周后血中睾酮可降低至睾丸切除的水平(1.0ng/ml以下)，用药初期由于高活性LH-RH衍生物对垂体-性腺系统的刺激作用，使血中睾酮水平一过性增高，可使前列腺癌患者骨转移灶疼痛加剧，排尿困难或有脊髓压迫。故开始用药时应密切观察，出现症状时采取适当措施。 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Lucrin Depot® AbbVie AG AMZV Zusammensetzung Wirkstoff: Leuprorelinum. Hilfsstoffe: Gelatina ex osse bovi, Mannitolum, Copolymerum ex Acidum lacticum-acidum glycolicum. Kammer mit dem Suspensionsmittel (1 ml): Mannitolum, Natriumcarboxymethylcellulosum, Polysorbatum 80, Aqua ad injectabilia. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Eine Zweikammerspritze (prefilled dual chamber syringe = PDS) enthält 3,75 mg Leuprorelinacetat. Nach der Rekonstitution entsteht eine Suspension zur subkutanen oder intramuskulären Verabreichung. Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Prostatakarzinom: Symptomatische Behandlung des fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms. Als alternative Behandlung, wenn Orchiektomie oder Östrogengaben entweder für den Patienten nicht indiziert oder nicht zumutbar sind. Mammakarzinom: Adjuvante Therapie des frühen operablen Mammakarzinoms und Therapie des fortgeschrittenen, metastasierenden Mammakarzinoms bei prämenopausalen Frauen mit Rezeptor-positiven Tumoren, bei denen eine Hormontherapie angezeigt ist. Endometriose: Symptomatische, laparoskopisch gesicherte Endometriose, wenn eine Unterdrückung der ovariellen Hormonbildung angezeigt ist, sofern die Erkrankung nicht primär einer chirurgischen Therapie bedarf. Zur Reduktion der Östrogenmangelsymptome (einschliesslich Osteoporose – vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») wird eine add-back Therapie empfohlen (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»). Zentrale vorzeitige Pubertät (CPP) Die Kinder sollten folgenden Kriterien entsprechen: 1.Es muss eine klinisch diagnostizierte Pubertas praecox centralis (idiopatisch oder neurogen) vorliegen, mit Einsetzen vor dem 8. Lebensjahr bei Mädchen bzw. vor dem 9. Lebensjahr bei Knaben und rascher Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale. 2.Die klinische Diagnose soll vor Therapiebeginn mittels eines positiven GnRH-Stimulationstests bestätigt werden. Sensitivität und Methodologie dieses Tests müssen verstanden sein. Ausserdem sollte bestätigt sein, dass das Knochenalter um mindestens ein Jahr weiter fortgeschritten ist als das chronologische Alter. 3.Folgende Basisparameter sollten bestimmt werden: •Körpergrösse und Gewicht; •Sexualsteroidspiegel; •adrenale Steroidspiegel, um eine kongenitale adrenale Hyperplasie auszuschliessen; •Spiegel des humanen Beta-Chorion-Gonadotropins, um einen Chorion-Gonadotropin sezernierenden Tumor auszuschliessen; •Ultraschalluntersuchungen des kleinen Beckens, der Nebennierenrinde und der Hoden, um einen Steroid-sezernierenden Tumor auszuschliessen; •computertomographische Untersuchungen des Kopfes, um einen intrakraniellen Tumor auszuschliessen. Dosierung/Anwendung Die Injektionsstelle ist jeden Monat zu wechseln (Bauchhaut, Gesäss, Oberschenkel). Zur Injektion wird eine Nadel von 25 Gauge (z.B. 0,5× 16 mm) empfohlen. Prostatakarzinom Alle 4 Wochen 1 Zweikammerspritze zu 3,75 mg subkutan oder intramuskulär. Die Anwendung von Lucrin Depot sollte nur unter Überwachung eines in der Tumortherapie erfahrenen Arztes erfolgen. Für die Initialphase der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens erwogen werden, um so die möglichen Folgeerscheinungen des anfänglichen Testosteronanstiegs und die vorübergehende Verschlechterung der klinischen Symptomatik abzuschwächen. Mammakarzinom Alle 4 Wochen 1 Zweikammerspritze zu 3,75 mg subkutan. Für die adjuvante Therapie des Mammakarzinoms wurden klinische Daten mit Lucrin Depot 3 Monate für eine Behandlungsdauer von bis zu 24 Monaten erhoben. Bei der Festlegung der individuellen Behandlungsdauer sollen Nutzen und Verträglichkeit der Behandlung berücksichtigt werden. Bei Verdacht auf ungenügende hormonelle Suppression soll eine Östrogenbestimmung durchgeführt werden. Eine Behandlungsdauer von mehr als 2 Jahren wurde nicht untersucht. Endometriose Alle 4 Wochen 1 Zweikammerspritze zu 3,75 mg subkutan oder intramuskulär. Die erste Injektion sollte etwa am 3. Tag der Menstruation erfolgen, um eine bestehende Schwangerschaft auszuschliessen. Im Zweifelsfall wird die Durchführung eines Schwangerschaftstests empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Dauer der Anwendung ist auf einen Zeitraum von 6 Monaten zu begrenzen. Wiederholungsbehandlungen sollten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Dazu gehört die Bestimmung der Knochendichte vor Beginn einer eventuellen Wiederholungstherapie. CPP Die Dosis soll für jedes Kind individuell angepasst werden und richtet sich nach dem Körpergewicht. Jüngere Kinder brauchen höhere Dosen. Initialdosis Die empfohlene Initialdosis beträgt 0,3 mg/kg für vier Wochen (Minimum 7,5 mg): Körpergewicht Dosierung Anzahl Injektionen Totale Dosis ≤25 kg 3,75 mg × 2 1 7,5 mg >25-37,5 kg 3,75 mg × 3 2 11,25 mg >37,5 kg 3,75 mg × 4 2 15 mg Bemerkung: Pro Injektion sollen den Kindern maximal 2 ml der Suspension auf einmal verabreicht werden. Falls zwei Injektionen für die gewünschte Gesamtdosis benötigt werden, sollen beide zur selben Zeit verabreicht werden. Erhaltungsdosis: Falls keine vollständige Down-Regulierung erreicht wird, sollte die Dosis in Schritten von 3,75 mg pro Monat gesteigert werden. Die Dosis muss aufwärts titriert werden, bis klinisch und laborchemisch keine Anzeichen einer CPP mehr erfasst werden können. Die erste Dosis, die eine angemessene Down-Regulierung bewirkt, kann wahrscheinlich bei den meisten Kindern während der ganzen Therapiedauer beibehalten werden. Die Lucrin Depot Therapie sollte bei Mädchen vor dem 11. Lebensjahr und bei Jungen vor dem 12. Lebensjahr abgesetzt werden. Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, ähnlichen Nona- oder Dekapeptiden oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung. Anwendung bei Prostatakarzinom: Bei nachgewiesener Hormonunabhängigkeit des Karzinoms ist Lucrin nicht indiziert. Anwendung bei Endometriose, Mammakarzinom und CPP: Lucrin Depot ist kontraindiziert bei schwangeren Frauen oder Frauen, welche möglicherweise schwanger werden könnten (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Leuprorelinacetat darf im Falle nicht abgeklärter irregulärer Vaginalblutungen nicht verabreicht werden. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Eine intraarterielle Injektion ist unbedingt zu vermeiden. Hypophysenapoplexie: Während der Marktüberwachung wurde nach der Verabreichung von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten selten über Hypophysenapoplexie berichtet (sekundäres klinisches Syndrom eines Hypophysen-Infarktes). In den meisten dieser Fälle wurde ein Hypophysenadenom diagnostiziert. Die Mehrheit dieser Hypophysenapoplexie-Fälle traten innerhalb von 2 Wochen, einige innerhalb der ersten Stunde, nach Verabreichung der ersten Dosis auf. In diesen Fällen zeigte sich die Hypophysenapoplexie durch plötzliche Kopfschmerzen, Erbrechen, visuelle Veränderungen, Ophthalmoplegie, einen veränderten mentalen Status und manchmal einen kardiovaskulären Kollaps. Sofortige medizinische Betreuung war erforderlich. Bei bekanntem Hypophysenadenom sollte aus diesem Grund ein GnRH-Agonist nicht gegeben werden. Suizidrisiko: Patienten mit vorbestehenden Depressionen können suizidgefährdet sein. Knochendichte/Frakturrisiko: Während eines hypo-östrogenen Zustands können Veränderungen der Knochendichte auftreten. Die Abnahme der Knochendichte kann nach Absetzen von Lucrin Depot reversibel sein. Es liegen keine Langzeitdaten über den Verlauf der Knochenmineralisation nach Absetzen der Therapie bei Kindern vor. Durch den Mangel an Androgenen, welcher aus der Behandlung des Prostatakarzinoms resultiert, kann das Frakturrisiko auch bei Männern erhöht sein. Krampfanfälle: Im Rahmen der Marktüberwachung wurde, insbesondere bei Frauen und Kindern, über das Auftreten von Krampfanfällen berichtet. Teilweise handelte es sich dabei um Patienten, welche andere Risikofaktoren für Krampfanfälle aufwiesen (wie z.B. Epilepsie-Anamnese, intrakranielle Tumoren, Komedikation mit Arzneimitteln, für welche ein Risiko für Krampfanfälle bekannt ist). Es liegen jedoch auch Meldungen von Patienten ohne derartige Risikofaktoren vor. Kardiovaskuläre Risikofaktoren/Erkrankungen Unter der Behandlung mit GnRH-Agonisten wurde über ein erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus und/oder kardiovaskuläre Ereignisse berichtet. Insbesondere wurde in mehreren grossen epidemiologischen Studien bei Prostatakarzinom-Patienten ein um etwa 20% erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt und Schlaganfall beobachtet. Bei Patienten mit Vorliegen weiterer Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie) bzw. mit bereits bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen sollte daher eine besonders sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Vor Einleitung einer Behandlung mit Leuprorelin sollten Blutdruck, Blutglucose und Lipidprofil bestimmt werden. Während der Behandlung sollten die Patienten bezüglich dieser Risikofaktoren sowie bezüglich möglicher Symptome, welche die Entwicklung einer kardiovaskulären Erkrankung vermuten lassen, überwacht werden. Bereits bestehende Risikofaktoren (Diabetes, Hypercholesterinämie, Hypertonie) sollten adäquat, d.h. entsprechend der jeweiligen Guidelines, behandelt werden. Effekte auf das QT-Intervall Eine Androgendeprivation kann das QT-Intervall verlängern. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder einem Risiko für eine QT Verlängerung und bei Patienten, welche gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die eine QT Verlängerung bewirken können (siehe unter «Interaktionen»), sollte das Nutzen Risiko Verhältnis, inklusive der Möglichkeit eines Auftreten von Torsade de pointes abgewogen werden, bevor eine Behandlung mit Leuprorelinacetat begonnen wird. Im Zusammenhang mit der Anwendung von GnRH-Agonisten wurde darüber hinaus bei Männern über ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Herztod berichtet. Prostatakarzinom Eine Therapie mit Leuprorelinacetat führt anfangs zu einem kurzfristigen Anstieg der Serumtestosteronspiegel, was mit einer vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome einhergehen kann (z.B. Muskelschwäche, Zunahme oder Neuauftreten von Knochenschmerzen, Harnwegsobstruktion, Rückenmarkskompression, Ödeme). Patienten mit drohenden neurologischen Komplikationen, Wirbelsäulenmetastasen oder Harnwegs­obstruktion sollten daher während der ersten Behandlungswochen unter ständiger, möglichst stationärer Überwachung stehen. Die anfängliche Zunahme der Beschwerden bildet sich üblicherweise spontan zurück, ohne dass Lucrin Depot abgesetzt werden muss. Nachfolgend kommt es zu Symptomen des Testosteronentzugs (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Antwort auf Leuprorelinacetat soll mittels Messungen der Serum-Testosteronspiegel und des prostataspezifischen Antigens verfolgt werden. Nach chirurgischer Kastration bewirkt Lucrin keine weitere Absenkung des Testosteronspiegels. Endometriose und Mammakarzinom Die Behandlung der Endometriose und des Mammakarzinoms mit Lucrin Depot beruht auf einer Suppression der weiblichen Geschlechtshormone. In der Initialphase der Therapie kommt es zu einem kurzfristigen Anstieg des Serumöstradiols mit nachfolgendem Abfall auf Werte, wie sie üblicherweise in der Postmenopause vorliegen. Während der Initialphase kann es daher zu einer Zunahme der klinischen Symptome kommen. Bei adäquater Dosierung klingen diese im Verlauf der weiteren Behandlung ab. In den meisten Fällen kommt es in den ersten Wochen der Behandlung zu einer vaginalen Blutung. Bei der Therapie von submukösen uterinen Leiomyomen wurde über Fälle schwerer vaginaler Blutungen berichtet, die medikamentöse oder operative Interventionen erforderlich machten. Eine sichere Anwendung von Leuprorelinacetat in der Schwangerschaft wurde klinisch nicht nachgewiesen. Vor dem Beginn einer Behandlung mit Lucrin Depot ist es empfehlenswert, die Patientin auf eine mögliche Schwangerschaft zu untersuchen. Leuprorelinacetat ist kein Kon­trazeptivum. Falls eine Empfängnisverhütung erforderlich ist, sollten nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden angewendet werden. Ein späterer Eintritt einer Schwangerschaft ist aufgrund der Senkung der Sexualhormonspiegel nicht zu erwarten. Mammakarzinom Zu Therapiebeginn führt Leuprorelinacetat, wie andere GnRH Analoga, zu einer kurzzeitigen Erhöhung des Se­rumöstradiols und damit zur möglichen Stimulation des Tumorwachstums. Bei einigen Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom kann es dadurch zu einer vorübergehenden Verstärkung der tumorbedingten Symptome, namentlich zur Zunahme von Schmerzen bei Skelettmetastasen (sogenanntes «tumor flare»), sowie zu einer Hyperkalzämie kommen. Entsprechend ist eine engmaschige Überwachung der Patientinnen, insbesondere in den ersten 4 Wochen der Behandlung, angezeigt. In der adjuvanten Behandlung des Mammakarzinoms ist das Risiko einer Stimulierung des Tumors gross, wenn die ovarielle Suppression nicht über die ganze Behandlungsdauer aufrechterhalten bleibt. Deswegen soll bei Verdacht auf ungenügende hormonelle Suppression eine Ös­trogenbestimmung durchgeführt werden. CPP Aufgrund der physiologischen Wirkung von Leuprorelin­acetat kommt es während der initialen Therapiephase zu einem Anstieg der Gonadotropine und Sexualsteroide. Dies kann zu einer vorübergehenden Zunahme der klinischen Symptomatik führen. Ein bis zwei Monate nach Therapiebeginn oder nach einer Änderung der Dosierung sollen ein GnRH-Stimulationstest, eine Bestimmung der Sexualhormone sowie eine Klassierung nach Tanner (Bestimmung der Brustgrösse bei Mädchen bzw. der Hodengrösse bei Knaben, Überprüfung der Uterus- und Ovariengrösse durch Sonographie) durchgeführt werden, um die Down-Regulierung zu bestätigen. Das Knochenalter sollte alle 6 bis 12 Monate untersucht werden. Der Sexualsteroidspiegel kann bei unzureichender Dosierung ansteigen oder sogar normale präpubertäre Werte übersteigen. Ist eine adäquate Dosierung erreicht, werden die Gonadotropin- und Sexualsteroidwerte auf ein präpubertäres Niveau gesenkt. Wird die Lucrin Depot Behandlung nicht korrekt durchgeführt oder wird eine ungenügende Dosierung angewendet, kann eine ungenügende Kontrolle der pubertären Entwicklung die Folge sein. Die Konsequenzen sind pubertäre Zeichen wie Monatsblutung, Brust- und Testeswachstum. Die Langzeitfolgen der inadäquaten Kontrolle der gonadalen Steroidsekretion sind unbekannt, können aber eine verminderte Körpergrösse einschliessen. Zur Dosisanpassung bei Patienten, die während der Behandlung stark an Gewicht zunehmen, liegen keine ausreichenden Daten vor. Es ist deshalb empfehlenswert, diese Kinder auf eine genügende Down-Regulierung zu überprüfen. Information für die Eltern von Kindern mit CPP Vor Therapiebeginn mit Lucrin Depot sollten die Eltern bzw. der gesetzliche Vertreter des Kindes über die folgenden Punkte aufgeklärt werden: •Für einen erfolgreichen Verlauf der Therapie muss die monatliche Verabreichung unbedingt eingehalten werden. Die Eltern sollten sich der Wichtigkeit einer kontinuierlichen Behandlung bewusst sein. •Das Auftreten jeglicher Irritationen an der Injektionsstelle soll dem Arzt/der Ärztin unverzüglich mitgeteilt werden. •Bei Mädchen können während der ersten zwei Monate der Therapie Monats- bzw. Schmierblutungen vorkommen. Falls diese auch nach dem 2. Monat andauern, sollte der Arzt/die Ärztin informiert werden. •Der Arzt/die Ärztin sollte über alle ungewöhnlichen Symptome informiert werden. Interaktionen Bis jetzt keine bekannt. Es wurden keine Interaktionsstudien mit Lucrin Depot durchgeführt. Der Metabolismus von Leuprorelinacetat lässt Interaktionen jedoch selten erwarten, da Leuprorelin überwiegend durch Peptidasen und nicht über das Cytochrom P 450 abgebaut wird und nur eine geringe Plasmaproteinbindung von ca. 46% aufweist. Prostatakrebs Da eine Androgen-Deprivation eine QT Verlängerung verursachen kann, sollte die gleichzeitige Verabreichung von Leuprorelinacetat mit Arzneimitteln, welche eine Torsade de pointes hervorrufen können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Quinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika, etc., sorgfältig abgewogen werden. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Effekte auf das QT-Intervall. Schwangerschaft/Stillzeit Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Fötus gezeigt, und es existieren keine Humanstudien. Lucrin Depot darf daher nicht an Schwangere verabreicht werden. Eine potentielle Schwangerschaft sollte vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden (siehe «Kontraindikatio­nen»). Lucrin Depot sollte während der Stillzeit nicht verabreicht werden, da nicht bekannt ist, ob Leuprorelin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Lucrin kann das Reaktionsvermögen herabsetzen, so dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden könnte. Dies gilt in verstärktem Mass im Zusammenhang mit Alkohol. Unerwünschte Wirkungen Eine Therapie mit Leuprorelinacetat führt anfangs zu einem kurzfristigen Anstieg der Serumtestosteron- bzw. Serumöstradiolspiegel. Nachfolgend kommt es zu Symptomen des Hormonentzugs. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Erwachsenen unter einer Behandlung mit Leuprorelinacetat sind Vasodilatation/Hitzewallungen, vermehrtes Schwitzen, Gewichtsveränderungen und verringerte Libido sowie bei Männern Potenzstörungen. Nachfolgend werden die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem angegeben, welche in den klinischen Studien und während der Marktbeobachtung unter Behandlung mit Leuprorelinacetat-Depotpräparaten beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich ≥1/1000 bis <1/100; selten ≥1/10’000 bis <1/1000; sehr selten <1/10’000; nicht bekannt: ausschliesslich aus Meldungen während der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht angegeben werden. Allgemein Infektionen Häufig: Harnwegsinfekt, Pharyngitis. Gelegentlich: Rhinitis. Nicht bekannt: Pneumonie. Neoplasmen Nicht bekannt: Hautkrebs. Blut- und Lymphsystem Häufig: Anämie. Nicht bekannt: Erhöhung oder Erniedrigung der Leukozytenwerte, erniedrigte Thrombozytenzahl, verlängerte Prothrombinzeit, verlängerte partielle Thromboplastinzeit. Immunsystem Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen. Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen. Endokrine Störungen Nicht bekannt: Struma, Hypophyseninfarkt (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Stoffwechsel und Ernährung Sehr häufig: Gewichtszunahme (bei Frauen: 80%, bei Männern 22%), gesteigerter Appetit (bei Frauen bis zu 33%), Gewichtsabnahme (bei Frauen bis zu 25%). Häufig: Anorexie, Hyperglykämie. Gelegentlich: Dehydratation, Hyopoglykämie. Nicht bekannt: Hypokaliämie, Harnstofferhöhung, Kreatininerhöhung, Hypercalciämie, Hyperphosphatämie, Hypoproteinämie, Hyperurikämie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus. Psychiatrische Störungen Sehr häufig: verringerte Libido (bei Männern: 47%, bei Frauen: 11%), emotionale Labilität (bei Frauen: 24%), Nervosität (bei Frauen bis zu 22%), Stimmungsschwankungen (bei Frauen bis zu 20%), Schlaflosigkeit (bei Frauen 19%), Depression (bei Frauen 18%). Häufig: Schlafstörungen, Angst. Gelegentlich: Wahnvorstellungen. Nicht bekannt: gesteigerte Libido, Lethargie, Suizidalität. Nervensystem Sehr häufig: Kopfschmerzen (bei Frauen bis zu 38%), Schwindel (bei Frauen bis zu 15%). Häufig: Schläfrigkeit, Tremor, Parästhesien, Hypästhesien, Synkope. Gelegentlich: Geschmacksstörungen, Amnesie. Nicht bekannt: Krampfanfälle, periphere Neuropathie, Neuromyopathie, transitorische ischämische Attacke, Apoplexie, Paralyse, Bewusstseinsverlust. Augen Häufig: Sehstörungen (z.B. Verschwommensehen), Amblyopie. Nicht bekannt: trockene Augen. Ohr Häufig: Tinnitus, Ohrenschmerzen. Nicht bekannt: beeinträchtigtes Hörvermögen. Herz Häufig: Tachykardie, Arrhythmien, ventrikuläre Extrasys­tolen, Angina pectoris. Gelegentlich: Bradykardie, Herzinsuffizienz. Nicht bekannt: Herzgeräusche, EKG-Veränderungen (z.B. Zeichen einer myokardialen Ischämie), AV-Block, Myokardinfarkt, QT-Verlängerungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Gefässe Sehr häufig: Vasodilatation (Frauen: 83%, Männer: 57%), Hitzewallungen (Frauen: 83%, Männer 52%). Häufig: Thrombophlebitis, Hypertonie, Lymphödem. Nicht bekannt: Hypotonie, Thrombose, Lungenembolie. Respirationstrakt Häufig: Husten, Dyspnoe, Epistaxis, Hämoptysen. Nicht bekannt: Pleurareiben, Pleuraerguss, Lungeninfiltration, Lungenfibrose, interstitielle Lungenerkrankung (bei Frauen und Männern). Gastrointestinaltrakt Sehr häufig: Übelkeit (bei Frauen bis zu 14%). Häufig: Mundtrockenheit, Flatulenz, Obstipation, Diarrhö, Erbrechen, Gastritis (bei Frauen und Männern). Nicht bekannt: Dysphagie, gastroduodenale Ulcera, gas­trointestinale Blutung, rektale Polypen. Leber/Galle Sehr häufig: Erhöhung der AST (bei Männern bis zu 20%). Häufig: Leberfunktionsstörungen (z.B. Erhöhung der ALT, Erhöhung der Gamma GT). Nicht bekannt: schwere Leberschädigung (bei Frauen und Männern), Hyperbilirubinämie, Ikterus. Haut Häufig: trockene Haut, Hautausschlag (einschliesslich makulopapulösem Exanthem), Pruritus, Urtikaria, Haarveränderungen (insbesondere Zu- oder Abnahme der Körperbehaarung), Alopezie, Ekchymosen, Pigmentierungsstörungen. Gelegentlich: Photosensitivitätsreaktionen. Nicht bekannt: Dermatitis, Hautläsionen. Muskelskelettsystem Sehr häufig: Knochenschmerzen (bei Männern bis zu 14%), Arthralgien (bei Frauen bis zu 14%), Rückenschmerzen (bei Frauen bis zu 14%), Muskelschwäche (bei Männern bis zu 11%). Häufig: Myalgie, Muskelkrämpfe, Arthropathie. Nicht bekannt: Reduktion der Knochendichte, Knochenschwellung, Tenosynovitis, ankylosierende Spondylitis. Bei einer Langzeittherapie (6–12 Monate) wurde darüber hinaus über eine Osteoporose berichtet. Nieren und ableitende Harnwege Sehr häufig: Nykturie (bei Männern bis zu 17%). Häufig: Pollakisurie, Dysurie, Hämaturie. Gelegentlich: Harninkontinenz. Nicht bekannt: vermehrter Harndrang, Spasmen der Harnblase, Harnwegsobstruktion. Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Sehr häufig: Indurationen an der Injektionsstelle (bei Frauen bis zu 31%), vermehrtes Schwitzen (Frauen: 78%; Männer: bis 42%), Asthenie (bei Frauen bis zu 14%), Müdigkeit (bei Männern bis zu 13%), Erythem an der Injektionsstelle (bei Männern bis zu 13%), Schmerzen an der Injektionsstelle (bei Frauen bis zu 13%), periphere Ödeme (bei Männern bis zu 12,5%). Häufig: andere Reaktionen an der Injektionsstelle (wie Juckreiz, Schwellung, Hämatom, Entzündung, Abszess), vermehrtes Durstgefühl, Unwohlsein, Schweissausbrüche, Nachtschweiss, Fieber, Schüttelfrost, Ödeme, Brustschmerzen. Nicht bekannt: Fibrose im Beckenbereich. Männer In klinischen Studien oder in der PMS wurden bei Männern darüber hinaus die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet: Infektionen Häufig: Bronchitis. Gelegentlich: Candidose, Pilzinfektion auf der Haut. Stoffwechsel und Ernährung Häufig: Hypercalciämie, Erhöhung der AP. Nervensystem Gelegentlich: Gangstörung. Herz/Gefässe Sehr häufig: Flush (34%). Gelegentlich: periphere Zirkulationsstörungen. Nicht bekannt: orthostatische Hypotonie, plötzlicher Herztod (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Respirationstrakt Häufig: Asthma bronchiale, akutes Lungenödem, Lungenemphysem. Gelegentlich: chronisch-obstruktive Lungenerkrankung. Leber/Galle Sehr häufig: Erhöhung der LDH im Serum (29%). Gelegentlich: hepatozelluläre Schädigung, cholestatische Hepatitis. Haut Unbekannt: Haarwuchsstörungen. Muskelskelettsystem Häufig: Schmerzen in den Extremitäten. Niere und ableitende Harnwege Gelegentlich: Polyurie. Selten: Miktionsstörungen, Harnretention. Reproduktionssystem und Brust Sehr häufig: Potenzstörungen (45%). Häufig: Gynäkomastie, Hodenatrophie, PSA-Erhöhung. Sehr selten: Spannungsgefühl oder Schmerzen in der Brust, Penisschwellung, Schmerzen in der Prostataregion. Nicht bekannt: Hodenschmerz. Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Gelegentlich: trockene Schleimhäute. Untersuchungen Gelegentlich: Proteine im Urin, erhöhter Retikulozytenwert. Frauen In den meisten Fällen kommt es in den ersten Wochen der Behandlung zu einer Blutung. In klinischen Studien oder in der PMS wurden bei Frauen über die oben genannten unerwünschten Wirkungen hinaus folgende Effekte beobachtet: Infektionen Häufig: vulvovaginale Candidose, Influenza. Gelegentlich: Pyelonephritis, Furunkel. Blut und Lymphsystem Gelegentlich: Lymphadenopathie, Koagulopathie. Endokrine Störungen Nicht bekannt: Thyreoditis. Stoffwechsel und Ernährung Häufig: verminderter Appetit. Psychiatrische Störungen Häufig: Unruhe, Feindseligkeit, Verwirrtheit, abnormales Denken. Gelegentlich: Apathie, Euphorie, Persönlichkeitsstörung. Nervensystem Sehr häufig: Migräne (13%). Häufig: Koordinationsstörungen, Hyperkinesie, lokale Krämpfe. Gelegentlich: Ataxie. Augen Häufig: Konjunktivitis. Gelegentlich: Augenschmerzen. Herz/Gefässe Häufig: Palpitationen. Bei Patientinnen, welche mit Leuprorelin behandelt wurden, wurde über Fälle von venösen und arteriellen thromboembolischen Ereignissen (wie tiefer Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt, transienter ischämischer Attacke und Apoplexie) berichtet. Häufig lagen jedoch gleichzeitig weitere Risikofaktoren für die Entstehung solcher Ereignisse vor (einschliesslich Komedikationen mit entsprechendem Risiko). Über einen möglichen Kausalzusammenhang mit der Anwendung von GnRH-Agonisten ist bisher keine Aussage möglich. Respirationstrakt Gelegentlich: Dysphonie. Gastrointestinaltrakt Häufig: Ober- und Unterbauchschmerzen, Dyspepsie, Gingivitis, Stomatitis, Meläna. Gelegentlich: Zahnfleischbluten. Leber/Galle Gelegentlich: Druckempfindlichkeit der Leber. Nicht bekannt: Steatose der Leber. Haut Sehr häufig: Akne (10%). Häufig: Erythem, Seborrhö, Ekzem, Hirsutismus, Nagelveränderungen. Gelegentlich: Hautverfärbungen. Muskelskelettsystem Häufig: Nackenschmerzen, Nackensteifigkeit, muskulo­skelettale Steifigkeit, Periarthritis. Gelegentlich: Muskelzuckungen. Nieren und ableitende Harnwege Häufig: Schmerzen in der Nierengegend. Reproduktionssystem und Brust Sehr häufig: Vaginitis (26%), Brustschmerzen (13%). Häufig: Vergrösserung der Brust, menopausale Symptome, Unterbauchschmerzen, Spannungsgefühl in der Brust, Atrophie der Brust, Fluor vaginalis, Dysmenorrhö, Menorrhagie, Metrorrhagie, Galaktorrhö, Dyspareunie. Gelegentlich: Induration der Brust, vaginale Blutungen, Brusttumor. Nicht bekannt: Trockenheit der Vagina, Zyklusstörungen. Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Sehr häufig: Hitzegefühl (72%), Verschlechterung des Allgemeinzustandes (28%). Häufig: Reizbarkeit, generalisierte Ödeme. Gelegentlich: Gesichtsödem. Kinder Bei Kindern zeigten sich im Wesentlichen dieselben unerwünschten Wirkungen wie bei Erwachsenen. Während der ersten zwei Behandlungsmonate können Monats- bzw. Schmierblutungen auftreten. Zusätzlich wurden bei Kindern die folgenden Effekte beobachtet: Infektionen Gelegentlich: Sinusitis. Neoplasien Gelegentlich: Zervixneoplasien. Immunsystem Nicht bekannt: antinukleäre Antikörper erhöht. Stoffwechsel und Ernährung Nicht bekannt: Hyperproteinämie. Psychiatrische Störungen Häufig: emotionale Labilität. Sehr selten: Persönlichkeitsstörungen. Nervensystem Selten: Hyperkinesie. Respirationstrakt Gelegentlich: Asthma. Gastrointestinaltrakt Selten: Gingivitis, Dyspepsie. Haut Häufig: Akne, Körpergeruch. Gelegentlich: Hirsutismus, Nagelveränderungen, Striae, Leukodermie, Hypertrophie der Haut, Purpura. Sehr selten: Erythema multiforme. Muskelskelettsystem Gelegentlich: Myopathie. Reproduktionssystem und Brust Gelegentlich: vaginale Blutungen, Zervixveränderungen, Feminisierung bei Knaben. Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Häufig: allgemeine Schmerzen, verzögertes Wachstum. Überdosierung Intoxikationssymptome wurden bisher nicht beobachtet. In klinischen Studien wurden bei Erwachsenen Dosen bis zu 20 mg/Tag über zwei Jahre verabreicht. Die unerwünschten Wirkungen unter dieser hohen Dosierung unterschieden sich nicht von jenen unter Applikation von 1 mg/Tag. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: L02AE02 Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik Der Wirkstoff Leuprorelinacetat ist ein synthetisches Analogon des natürlich vorkommenden Gonadorelins (GnRH-Analog), das die Freisetzung der gonadotropen Hormone LH und FSH aus dem Hypophysenvorderlappen kontrolliert. Diese Hormone stimulieren ihrerseits die testikuläre und ovarielle Steroidsynthese. Im Gegensatz zum physiologischen Gonadorelin, das pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt wird, blockiert Leuprorelinacetat bei therapeutischer Daueranwendung die Gonadorelinrezeptoren der Hypophyse kontinuierlich und verursacht nach einer initialen kurzfristigen Stimulation deren Desensibilisierung (Down-Regulierung). Bei Erwachsenen kommt es als Folge nach zwei bis vier Wochen zu einer reversiblen hypophysären Suppression der Gonadotropin-Freisetzung mit gleichzeitigem Abfall des Testosterons auf Kastrationsniveau respektive des Östrogenspiegels auf Werte nach einer Ovarektomie oder in der Postmenopause (<30 pg/ml) und zu einem Ausbleiben der Regelblutung. Dieser Zustand mit tiefen Testosteron- bzw. Östrogenspiegeln bleibt während der gesamten Therapiedauer erhalten. Dies führt zu einer Wachstumshemmung von hormonabhängigen Tumoren wie des Prostatakarzinoms oder des Mammakarzinoms sowie von uterinem und Endometriumgewebes. Im Verlauf der Behandlung tritt dadurch eine Besserung der Symptomatik ein. Bei wiederholter Gabe kommt es zu einer anhaltenden Senkung des Testosteronspiegels in den Kastrationsbereich, ohne dass der Testosteronspiegel wie nach erstmaliger Injektion einen vorübergehenden Anstieg zeigt. Nach Absetzen der empfohlenen Sechs-Monate-Therapie der Endometriose tritt die Regelblutung im Mittel nach drei Monaten wieder ein. Klinische Wirksamkeit Bei der Therapie des Mammakarzinoms mit GnRH-Analoga besteht das pharmakodynamische Behandlungsziel in einer Senkung der Östradiol-Spiegel auf postmenopausale Werte (<30 pg/ml). Dies wurde in zwei klinischen Studien mit Vergleich der 1 Monats- und der 3 Monats-Depotformulierung für beide Depotformen über 24 Wochen Behandlung nachgewiesen. In einer klinischen Phase III Studie an n= 537 prä- und perimenopausalen Patientinnen mit einem Mammakarzinom (Tumorgrösse T1–3, mit positiven lokalen Lymphknoten (N+), jedoch ohne Fernmetastasen [M0]) wurde die Wirksamkeit von Lucrin Depot 3 Monate zur adjuvanten Therapie mit jener von CMF (Cyclophosphamid, Methotrexat und 5-Fluorouracil) verglichen. Die Östradiolwerte unter Lucrin Depot über 24 Monate sind in der folgenden Tabelle angegeben. Östradiolspiegel bei Patientinnen, welche mit Leuprorelinacetat Depot behandelt wurden (Per Protokoll [PP] Population) Therapiedauer Untersuchte Patientinnen E2 <30 pg/ml n n % vor Therapiebeginn 139 37 26,6 3 Monate 167 130 77,8 6 Monate 201 183 91 12 Monate 226 213 94,2 18 Monate 219 212 96,8 24 Monate 189 170 89,9 Bei Kindern mit zentraler vorzeitiger Pubertät werden sowohl die basalen als auch die stimulierten Gonadotropine auf ein präpubertäres Niveau gesenkt und in der Folge die Testosteron- resp. die Östradiolspiegel ebenfalls auf prä­pubertäre Werte reduziert. Diese Gonadotropinreduktion erlaubt ein normales physiologisches Wachstum und eine normale Entwicklung. Der natürliche Reifeprozess wird nach Absetzen von Leuprorelinacetat fortgesetzt, sobald die Gonadotropine wieder pubertäre Spiegel erreicht haben. Die folgenden physiologischen Effekte wurden bei diesen Kindern unter Daueranwendung von Leuprorelinacetat beobachtet: 1.Skelett-Wachstum: Eine messbare Zunahme der Endkörpergrösse kann registriert werden, da der vorzeitige Verschluss der Epiphysenfugen verhindert wird. 2.Organ-Wachstum: Die Fortpflanzungsorgane erreichen wieder einen präpubertären Stand. 3.Regelblutung: Die Monatsblutung, falls vorhanden, setzt aus. Klinische Studien bei Endometriose In einer doppelblinden, vierarmigen Studie an n= 201 Endometriose-Patientinnen mit mässiger bis schwerer Schmerzsymptomatik wurde über eine Behandlungsdauer von 12 Monaten eine Monotherapie mit Leuprorelin 3,75 mg alle 4 Wochen verglichen mit einer add back-Therapie mit 5 mg Norethisteronacetat (NETA)/Tag, 5 mg NETA + 0,625 mg konjugierten equinen Östrogenen (CEE) oder 5 mg NETA + 1,25 mg CEE. Eingeschlossen wurden sowohl therapienaive Patientinnen als auch Patientinnen mit Symptompersistenz oder Rezidiv nach einer chirurgischen oder medikamentösen Therapie. Neben der Wirksamkeit (Verbesserung der Schmerzsymptomatik auf der Biberoglu & Behrman-Skala) wurden in dieser Studie auch die Knochendichte (BMD, mit der DEXA-Methode) nach 6 und 12 Monaten (sowie bis 24 Monate nach Therapieende) sowie vasomotorische Symptome untersucht. In allen vier Behandlungsarmen kam es zu einer signifikanten Verbesserung der Endometriose-Symptomatik gegenüber Baseline, wobei die Verbesserung unter add back-Therapie mit 5 mg NETA + 1,25 mg CEE etwas geringer ausgeprägt war als in den anderen Gruppen. Patientinnen unter add back-Therapie mit 5 mg NETA/Tag berichteten signifikant seltener über Hitzewallungen als Patientinnen unter Leuprorelin-Monotherapie (60% vs. 88%, p <0,05). Die BMD, welche allerdings nur als Sekundärendpunkt untersucht wurde, nahm unter der Leuprorelin-Monotherapie innerhalb von 12 Monaten um 6,3% ab, wähend sie in den add back-Gruppen weitgehend stabil blieb (5 mg NETA: Reduktion um 0,9%; 5 mg NETA + 0,625 mg CEE: Reduktion um 0,2%; 5 mg NETA + 1,25 mg CEE: Zunahme um 0,6%). Am Ende des 24-monatigen Follow up hatten die Patientinnen in den add back-Gruppen die Ausgangswerte wieder erreicht, während im Monotherapiearm die BMD noch um rund 1% niedriger lag als vor Therapiebeginn. In einer zweiten, offenen, unkontrollierten Studie an n= 136 Endometriose-Patientinnen wurde der Einfluss einer 12-monatigen GnRH-Behandlung mit add back-Therapie mit 5 mg NETA/Tag auf die Knochendichte als Primärendpunkt untersucht. Bis zum Therapieende kam es zu einer Abnahme der BMD um 1%. Am Ende des 12-monatigen Follow up waren die Ausgangswerte der BMD wieder erreicht. Pharmakokinetik Absorption Leuprorelinacetat wird nach Injektion von Lucrin Depot kontinuierlich aus dem Copolymer, bestehend aus Glykolsäure und Milchsäure im Verhältnis 1:3, über den Zeitraum von einem Monat freigesetzt. Das Copolymer wird dabei wie chirurgisches Nahtmaterial resorbiert. Die Bioverfügbarkeit bei Erwachsenen beträgt bei Männern 98%, bei Frauen ca. 75%. Sie unterscheidet sich nicht signifikant bei subkutaner oder intramuskulärer Applikation. Leuprorelinacetat wird nach oraler Verabreichung nicht resorbiert. Innerhalb einer Stunde nach Injektion werden bei Erwachsenen Serumspiegel von 13 ng/ml gemessen. Nachweisbare Spiegel im Serum liegen bis 35 Tage nach der letzten Applikation vor. Bei 11 prämenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom wurden nach Applikation von Lucrin Depot 3,75 mg die Serum-Spiegel von Leuprorelinacetat über 12 Wochen gemessen. Die mittleren Leuprorelinacetat Spiegel waren nach vier Wochen über 0,1 ng/ml und blieben auch nach erneuten Injektionen (nach 8 bzw. 12 Wochen) stabil. Es konnte keine Tendenz zur Wirkstoffakkumulation festgestellt werden. Distribution Bei gesunden Männern beträgt das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State nach intravenöser Bolusinjektion 27 l. Die Plasmaproteinbindung in vitro beträgt zwischen 43–49%. Metabolismus In Tierstudien wurde 14C-markiertes Leuprorelin zu folgenden kleineren, inaktiven Peptiden metabolisiert: Pentapeptid (Metabolit-I), Tripeptide (M-II und M-III), Dipeptid (M-IV). Die Peptidfragmente werden eventuell noch weiter abgebaut. Zwei bis 6 Stunden nach Injektion von Leuprorelinacetat Depot Suspension wurden bei 5 Patienten mit Prostatakarzinom maximale Plasmakonzentrationen des Hauptmetaboliten (M-I), gemessen. Dies entspricht rund 6% der maximalen Leuprorelinacetat Konzentration. Eine Woche nach Injektion betrug die mittlere Plasmakonzentration von M-I rund 20% der mittleren Leuprorelin Konzentration. Elimination Nach Verabreichung von Leuprorelinacetat Depot Suspension 3,75 mg an 3 Patienten wurde über die Dauer von 27 Tagen weniger als 5% der verabreichten Dosis unverändert resp. in Form von M-I in den Urin ausgeschieden. Die mittlere Serum-Clearance nach intravenöser Bolusinjektion von 1 mg Leuprorelin beträgt bei gesunden Männern 7,6 l/h mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von rund 3 Stunden (2-Kompartiment-Modell). Kinetik spezieller Patientengruppen Kinder und Jugendliche: Kindern mit CPP (n= 55) wurden Leuprorelin-Dosen i.m. alle 4 Wochen gemäss Gewichtskategorie verabreicht. Plasmatalspiegel wurden bei 22 Kindern wie folgt bestimmt: Gewichtsbereich (kg) Durchschnitts­gewicht (kg) Dosis (mg) Plasmatalspiegel Durchschnitt ± SD (ng/ml)* 20,2–27,0 22,7 7,5 0,77±0,033 28,4–36,8 32,5 11,25 1,25±1,06 39,3–57,5 44,2 15,0 1,59±0,65 * Durchschnittswerte in Woche 4 unmittelbar vor der Injektion bestimmt; Bestimmungen in Woche 12 und 24 waren den Spiegeln in Woche 4 ähnlich. Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik bei älteren Patienten unterscheidet sich nicht in relevanter Weise von jener bei jüngeren Erwachsenen. Leber- und Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden teilweise höhere Serumspiegel an Leuprorelinacetat gemessen, bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion dagegen verminderte Werte. Die klinische Signifikanz dieser Beobachtungen ist unbekannt. Präklinische Daten Untersuchungen zur Mutagenität (an Bakterien- und Säugetierzellen) haben keine Zeichen eines mutagenen Potentials von Leuprorelin erkennen lassen. In Karzinogenitätsstudien wurden Mäuse und Ratten während 2 Jahren mit Leuprorelin behandelt. Nach 24 Monaten konnte bei Ratten nach subkutaner Verabreichung von 0,6 bis 4 mg/kg eine dosisabhängige Zunahme von gutartigen hypophysären Hyperplasien und Adenomen beobachtet werden. Weiterhin wurde eine dosisunabhängige Zunahme von Adenomen der Pankreas-Inselzellen bei weiblichen Ratten und der Hodenzwischenzellen bei männlichen Tieren festgestellt. Bei Mäusen verursachten Dosierungen bis zu 60 mg/kg, welche ebenfalls während 2 Jahren verabreicht wurden, keine durch Leuprorelin induzierte Tumore oder Anomalien der Hypophyse. Bei Patienten, welche subkutan mit Leuprorelin während 3 Jahren mit täglich 10 mg oder während 2 Jahren mit täglich 20 mg behandelt wurden, traten ebenfalls keine hypophysären Anomalien auf. Reproduktionstoxizität Untersuchungen mit subkutaner Verabreichung von Leuprorelin an Ratten bei Dosen bis 10 µg/kg und an Kaninchen bei Dosen bis 1 µg/kg haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Embryotoxische/embryoletale Wirkungen wurden bei der Ratte bei einer Dosis von 10 µg/kg und beim Kaninchen bei Dosen über 0,1 µg/kg beobachtet. Sonstige Hinweise Inkompatibilitäten Bis jetzt keine bekannt. Beeinflussung diagnostischer Methoden Bei Frauen führt die Verabreichung von Leuprorelinacetat Depot zur Supression des hypophysär-gonadalen Regelkreises. Üblicherweise wird innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen von Leuprorelinacetat die normale Funktion wieder erhalten. Aus diesem Grund können diagnostische Testergebnisse hypophysär gonadotroper und gonadaler Funktionen während und bis zu 3 Monate nach Absetzen von Leuprorelinacetat irreführend sein. Haltbarkeit Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden. Bei Auftreten einer Verfärbung der Trockensubstanz und/oder Trübung des Suspensionsmittels dürfen diese nicht mehr verwendet werden. Besondere Lagerungshinweise Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Hinweise für die Handhabung Zubereitung der Suspension Zweikammerspritze: Zur Suspendierung darf ausschliesslich das beigefügte Suspensionsmittel verwendet werden. Durch langsames Drücken des Kolbens in den Zylinder wird das Lösungsmittel in die Kammer mit den Mikropartikeln entleert. Durch sorgfältiges Durchmischen entsteht eine homogene, milchige Suspension. Wird die Suspension nicht unmittelbar nach der Zubereitung appliziert, muss sie verworfen werden, da Lucrin Depot keine Konservierungsstoffe enthält. Zur Injektion wird eine Nadel von 25 Gauge (z.B. 0,5× 16 mm) empfohlen. Zulassungsnummer 51903 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin AbbVie AG, 6341 Baar. Stand der Information Mai 2015. Lucrin Depot Zweikammer-Spritze Für eine korrekte Handhabung der vorgefüllten Lucrin Depot Zweikammer-Spritze, bitten wir Sie, die folgenden Anweisungen zu lesen und genau zu befolgen. 1. Schrauben Sie den weissen Kolben zur Vorbereitung der Injektion in den Endstopfen, bis dieser anfängt, sich zu drehen. Vergessen Sie nicht, den Luer-Lock-Mechanismus zu spannen, indem Sie die Nadel im Uhrzeigersinn drehen, bis diese sich nicht mehr bewegen lässt. Überdrehen Sie diese nicht! 2. Halten Sie die Spritze senkrecht nach oben und setzen Sie das Verdünnungsmittel frei, indem Sie den Kolben langsam schieben, bis der erste Stopfen die blaue Linie in der Mitte des Zylinders erreicht hat. 3. Schwenken (nicht schütteln) Sie die Spritze, damit sich die Teilchen zu einer homogenen Suspension vermischen können. Diese Suspension hat ein milchiges Aussehen. 4. Falls die Mikrokugeln (Teilchen) am Stopfen hängen bleiben, klopfen Sie die Spritze leicht gegen Ihren Finger. 5. Nehmen Sie dann den Nadelschutz ab und schieben Sie den Kolben weiter vor, um die Luft aus der Spritze zu entfernen. 6. Injizieren Sie den gesamten Inhalt der Spritze sofort nach der Zubereitung intramuskulär oder subkutan wie bei einer normalen Injektion. Die Suspension sedimentiert sehr schnell, daher sollte die Lucrin Suspension sofort verwendet werden. ACHTUNG: Angesaugtes Blut würde unmittelbar unter der Luer-Lock-Verbindung sichtbar werden. 7. Nach Verwendung Spritze fachgerecht entsorgen. Packungen Menge CHF Abgabekat. Rückerstattungskat. LUCRIN DEPOT PDS Trockensub 3.75 mg Fertigspritze 1 Stk A SL Publiziert am 05.08.2015 V2016-07-11 Lucrin Depot Pds Trockensub 11.25 Mg Fertigspr Lucrin Depot Pds Trockensub 3.75 Mg Fertigspr Lucrin Depot Pds Trockensub 30 Mg Fertigspr