丙型肝炎病毒（HCV）感染极易慢性化，研究表明，约有20%～30%的HCV慢性感染患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续正常，临床症状缺失或非常轻微。所谓ALT持续性正常，即为在6个月内间断1个月以上复查3次，ALT均在正常范围以内。对于此类患者是否进行抗病毒治疗一直存在争议[1-3]。现就ALT持续性正常HCV感染的自然病史、肝脏病理变化、病毒载量、免疫反应和抗病毒疗效的研究进展进行概述。     1. 自然病史：Persico等[4]收集37例无临床症状、抗-HCV抗体阳性且ALT持续正常1年的患者进行随访研究。血清中HCV RNA阳性者35例，阴性者2例；12例患者感染时间明确，平均为10.8年。随访时间为5年，期间3例患者脱访，脱访前最后一次ALT检测结果均正常。随访第2年2例、第3年4例、第4年1例患者出现ALT升高，对这些患者给予干扰素抗病毒治疗。随访开始前肝组织病理变化的HAI（Ishak标准）平均值为10，其中3例患者肝组织无病理变化，2例HCV RNA阴性，1例HCV RNA阳性。随访结束时，ALT始终正常者，HAI无明显变化；而7例ALT升高者，干扰素治疗后，1例患者达到持续性病毒应答（即治疗结束后6个月时HCV RNA仍为阴性），ALT转为正常，其病理变化由轻度肝炎转为轻微肝炎，其他6例患者无应答，5例随访结束时肝组织病理变化无改变，1例患者进展为肝硬化。患者血清中HCV RNA随访开始时的平均值为8.06×104拷贝/ml，5年随访结束时为9.04×104拷贝/ml，两者比较差异无统计学意义。研究结果显示ALT持续正常的HCV慢性感染者总体预后良好，但其中约20%的患者可出现ALT升高，这部分患者肝脏的病理变化可能会不断进展，甚至形成肝硬化。因此，对ALT正常的HCV慢性感染患者有必要进行定期随访。Martinot-Peignoux等[5]对135例抗-HCV抗体阳性且ALT持续正常的患者进行了随访观察，平均随访时间为（3.6±2.3）年。108例患者随访开始时进行了肝活体组织检查，24例于3.5年后进行第2次肝穿刺。135例患者中94例HCV RNA阳性，41例为阴性，RNA阴、阳患者的流行病学特征无差别。随访过程中，HCV RNA阴性者的ALT始终正常，也未出现RNA阳转；RNA阳性者均未出现RNA阴转，其中21例（22%）出现ALT升高。24例2次肝穿刺活体组织检查结果显示，肝组织病理变化无明显改变。Rumi等[6]报道2例ALT持续正常HCV慢性感染患者，分别在8年和15年后出现ALT超过10倍正常值以上，2例患者ALT升高时间均超过16周，ALT升高后4个月和18个月时进行肝活体组织检查，结果显示肝脏的炎症活动度由轻度进展为重度，且出现门静脉区分隔性纤维化，提示即使ALT长时间正常的HCV慢性感染患者仍有可能发生ALT大幅度升高，且肝脏的病理变化迅速发展。     2. 病理变化：Shiffman等[2]对95例ALT持续正常或升高HCV慢性感染者的肝脏病理变化进行了对比研究。患者的抗-HCV抗体和HCV RNA均为阳性。其中ALT升高者58例，ALT正常者37例，两组的年龄、性别、种族、病毒载量和基因型均无明显差异。肝活体组织检查结果显示：ALT升高组肝脏炎症Knodell Score均值为5.3±0.1，纤维化分值为1.6±0.2，而ALT正常组分别为4.2±0.1和0.7±0.2，两组间差异有统计学意义，P＜0.05。ALT正常组中肝组织病理变化严重者（包括桥样纤维化和肝硬化）仅4例（11.4%）,而ALT升高组为22例（37.9%）,差异有统计学意义，P＜0.05。相反，轻微病理变化者（仅有汇管区炎症，没有片状坏死和纤维化）在ALT正常组占40.0%，在ALT升高组为19.0%，差异有统计学意义。ALT正常组的病理变化较升高组明显轻，但ALT正常组中仍有少数患者表现为较严重或严重的肝组织学病理变化，应引起重视。Puoti等[7]报道了159例ALT持续正常患者肝脏病理变化，结果显示17%的患者肝组织学正常，34%患者仅有轻微慢性肝炎表现，44%的患者有轻度的慢性肝炎，4%的患者有中重度肝炎表现，1%的患者有肝硬化。     3. 免疫反应：Rico等[8]对ALT持续正常与升高HCV慢性感染者肝脏内及外周血CD4+ T细胞的反应特征进行了对照研究。42例患者，排除肝硬化、其他肝病和人类免疫缺陷病毒感染。其中ALT持续正常患者18例，ALT升高者24例。两组间性别、已知感染时间、感染的危险因素、肝脏和血清中的病毒载量和基因型无差别，而年龄、ALT值和肝组织病理变化分级及分期积分差异有统计学意义。结果ALT正常组肝脏内CD4+ T细胞数量明显少于ALT升高组，且肝内和外周血中NS3特异性T细胞增殖反应的阳性率亦低（分别为17%、33%和17%、38%，但差异无统计学意义），CD4+ T细胞体外经特异性抗原刺激后产生γ干扰素的能力亦低。提示ALT正常慢性HCV感染者肝脏病理变化轻可能与特异性CD4+ T细胞反应低下有关。     4. 抗病毒治疗：Serfaty等[9]报道，单用α干扰素300MU，3次/周，疗程6个月，治疗10例ALT持续正常的HCV慢性感染者。结果2例患者治疗结束时HCV RNA检测不到；在1年的随访中，6例患者出现ALT升高；7例患者2次肝活体组织检查显示病理变化无改善。认为单用干扰素治疗对持续ALT正常的慢性HCV感染者基本无效。Shiffman等[2]报道95例HCV慢性感染患者，其中ALT持续正常者35例，ALT升高者60例，两组的年龄、性别、种族、病毒载量及基因型无明显差别。治疗方案为干扰素600MU，1次/d，3个月后改为3次/周，疗程12个月；或干扰素600MU，3次/周，18个月。结果两种治疗方案及ALT正常与升高者之间的疗效基本相同，随访结束时病毒应答率分别为6.3%、9.5%、12.1%和7.4%，差异无统计学意义,认为ALT正常者的抗病毒疗效与升高者基本相同。Zenzem等[10]报道聚乙二醇干扰素α-2a（Peg-IFNα-2a）与病毒唑联合治疗ALT持续正常HCV慢性感染者的国际多中心、随机、对照研究结果。491例患者，212例采用Peg-IFNα-2a 180μg/周，病毒唑800mg/d，治疗24周；210例患者采用上述药物剂量治疗48周；69例患者未接受治疗。所有患者随访至72周。三组的年龄、性别、体重、基因型及病毒载量无明显差异。三组总体的持续病毒应答率分别为30%、52%和0%，差异有统计学意义；在基因1型患者中，治疗24周和48周的持续病毒应答率分别为13%和40%，差异有统计学意义；非基因1型（基因2和3型）患者的持续病毒应答率为72%和78%，差异无统计学意义。作者建议基因1型治疗48周，基因2型和3型治疗24周。同时发现，Peg-IFNα-2a与病毒唑联合治疗持续ALT正常的HCV慢性感染患者的疗效与以往对ALT升高的慢性HCV感染患者的多中心的研究结果类似。建议将ALT正常的HCV慢性感染患者列作PEG-IFNα-2a联合病毒唑抗病毒治疗的对象。