百时美施贵宝公司博路定全球研发团队总监Macdonald博士和上海静安区中心医院姚光弼教授分别同与会者分享了博路定全球和中国的研发情况,其中包括3项全球大型、随机双盲Ⅲ期注册临床研究和中国注册临床研究结果,并公布了全球临床研究中博路定治疗HBeAg阳性核苷类初治慢乙肝患者2年的数据。     恩替卡韦是环戊基鸟嘌呤核苷类似物,能够强效、选择性抑制HBV DNA的复制,通过抑制HBV聚合酶的全部3个步骤(启动、逆转录和DNA依赖的DNA合成)而发挥作用。恩替卡韦对HBV DNA选择性强,是人DNA多聚酶的弱底物,对人线粒体(γ)DNA多聚酶无抑制作用。低浓度的恩替卡韦在细胞酶的作用下迅速、高效地转化为活性形式——恩替卡韦三磷酸盐,后者在细胞内半衰期为15小时,作用较持久。在转染了野生型HBV的人类HepG2细胞中,恩替卡韦抑制50%HBV DNA合成所需浓度(EC50)仅为4nM,比其他已上市的(拉米夫定、阿德福韦)和未上市的核苷/酸类似物(替比夫定、替诺福韦)强300倍以上。恩替卡韦是目前核苷类似物中抗病毒作用最强的化合物。 全球临床研究:研究设计     博路定全球III期注册性临床研究(022、026和027研究)支持其治疗成人慢性乙型肝炎适应证,入组患者共1600多例,涵盖了HBeAg阳性和阴性患者;核苷类似物初治、干扰素经治以及拉米夫定失效患者。3项临床研究均采用与阳性药物——拉米夫定对照的临床研究设计(研究设计如图1所示)。患者入选标准为:肝活检证实为慢性乙型肝炎,HBsAg阳性≥24周,代偿性肝病,ALT介于1.3~10倍正常上限(ULN), HBeAg阳性患者bDNA法测定HBV DNA≥3 MEq/ml,HBeAg阴性患者HBV DNA≥0.7 MEq/ml,血肌酐≤1.5 mg/dl。     主要研究终点为治疗48周时组织学改善的患者比例,组织学改善定义为Knodell炎性坏死评分自基线降低≥2分且无Knodell纤维化评分恶化。     次要研究终点为PCR检测HBV DNA自基线的平均下降幅度,PCR检测HBV DNA <300拷贝/ml的患者比例; ALT复常(≤ 1×ULN)的患者比例;HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换的患者比例。 全球临床研究:临床疗效和安全性     在022、027和026临床研究中,恩替卡韦组和拉米夫定组基线人口统计学和疾病特点具有可比性。治疗48周时,核苷类初治患者恩替卡韦组组织学改善的患者比例均高于拉米夫定组(HBeAg阳性:ETV组72%,LVD组62%,P<0.01;HBeAg阴性:ETV组70%, LVD组61%,P<0.05);拉米夫定失效患者中,恩替卡韦组组织学改善的患者比例显著高于拉米夫定组(ETV组55%,LVD组28%,P<0.0001)。核苷类初治和拉米夫定失效患者恩替卡韦组HBV DNA较基线下降的平均幅度和HBV DNA<300拷贝/ml的患者比例均显著优于拉米夫定组(图2、3,拉米夫定失效患者HBV DNA<300拷贝/ml的患者比例:ETV组:19%,LVD组1%,P<0.0001)。核苷类初治患者和拉米夫定失效患者恩替卡韦组ALT复常率(≤1×ULN)也优于拉米夫定组(核苷初治HBeAg阳性:ETV组68%,LVD组60%,P= 0.02;核苷初治HBeAg阴性:ETV组78%, LVD组71%,P<0.05;拉米夫定失效HBeAg阳性:ETV组61%, LVD组15%,P<0.0001)。HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换率两个治疗组无统计学差异(核苷初治HBeAg阳性:ETV组21%,LVD组18%,P= 0.33;拉米夫定失效HBeAg阳性:ETV组8%, LVD组3%,P= 0.06)。     恩替卡韦组的总体安全性与拉米夫定组类似;恩替卡韦的安全性不因治疗的不同剂量(0.5mg和1mg)和不同患者群(核苷类似物初治患者和拉米夫定失效患者)而发生改变。 全球临床研究:肝硬化患者的疗效     022、027和026研究中,纳入了部分处于代偿性肝硬化期的患者。对此部分患者接受治疗48周后的应答情况做了描述性亚组分析, 结果如下:代偿性肝硬化慢乙肝患者中,同接受拉米夫定治疗相比,接受恩替卡韦治疗能使更多的患者获得组织学改善、HBV DNA转阴(<300拷贝/ml,PCR法)和ALT复常(见表1),与全组结果一致。 全球临床研究96周疗效:核苷初治HBeAg(+)患者     治疗52周时,HBeAg阳性核苷类似物初治患者中,ETV组和LVD组获得治疗应答(48周时bDNA法测定HBV DNA<0.7 MEq/ml,且HBeAg消失)的患者和无应答(48周时bDNA法测定HBV DNA≥0.7 MEq /ml)患者按照试验设计停药;仅有病毒学应答者(HBV DNA<0.7 MEq /ml,但HBeAg阳性,ETV组243例,LVD组164例)则继续接受盲法治疗直至96周。在第2年的治疗期间如果有应答或者连续两次检测HBV≥0.7 MEq /ml则退出治疗。96周时对这些患者的疗效、安全性进行评估。     进入第2年治疗的患者中,EOD(末次用药,定义为治疗期间最后一次观察)时2年治疗队列恩替卡韦组HBV DNA<300拷贝/ml(PCR法)的患者比例从48周时的64%上升到81%,而拉米夫定组从48周时的40%降低到39%(图4);2年治疗队列恩替卡韦组ALT≤1×ULN的患者比例从48周时的66%上升到79%,而拉米夫定组从48周时的71%降低到68%。 小 结     在恩替卡韦治疗成人慢性乙型肝炎的全球临床研究中,恩替卡韦在组织学改善、强效抑制HBV DNA复制和ALT复常方面均优于拉米夫定;安全性和耐受性与拉米夫定类似。继续第2年的治疗,与拉米夫定相比,恩替卡韦能够带来额外增加的临床益处。     恩替卡韦治疗核苷类初治和拉米夫定失效的中国成人慢乙肝患者的研究也得到了相似的结果。